ورود به حساب ثبت نام جدید فراموشی کلمه عبور
برای ورود به حساب کاربری خود، نام کاربری و کلمه عبورتان را در زیر وارد کرده و روی “ ورود به حساب” کلیک کنید.





اگر فرم ثبت نام برای شما نمایش داده نمیشود، اینجا را کلیک کنید.









اگر فرم بازیابی کلمه عبور برای شما نمایش داده نمیشود، اینجا را کلیک کنید.





صفحه 4 از 4 نخست ... 234
نمایش نتایج: از 31 به 32 از 32
  1. #31
    آسمون
    ناظـم سایـت
    تاریخ عضویت
    2012/11/06
    محل سکونت
    زیر چتر آسمون...
    سن
    27
    نوشته ها
    1,608
    3,143
    2,397

    دارو رسانی به سرطان بر مبنای علم نانو (2) انواع نانو ذرات مورد استفاده

    دارو رسانی به سرطان بر مبنای علم نانو (2) انواع نانو ذرات مورد استفاده


    هنوز هم سرطان یکی از چالش برانگیزترین بیماری ها محسوب می‏شود.با گسترش دانش پیرامون این بیماری پیشرفت های زیادی نیز برای درمان آن صورت پذیرفته است. با وجود این، اثرات سمی داروهای شیمی‏ درمانی همچنان یکی از معضلات درمان به شمار می آید زیرا این داروها غالبا به‏طور غیراختصاصی عمل می‏کنند. در طول دو دهه‏ی گذشته سیستم‏های دارورسانی نوینی ابداع شده اند که تا حدودی توانسته‏اند مشکلات مربوط به شیمی ‏درمانی را مرتفع نمایند. از جمله این سیستم‏ها نانوذرات حاوی ترکیبات آلی و معدنی هستند. برخی از این سیستم‏ها هم اکنون راه خود را به بازار دارویی باز نموده اند و بسیاری دیگر مراحل پیش‏ بالینی خود را می گذرانند. بسیاری از نانوذرات جدید معضل مقاومت سلولی به دارو را نیز برطرف نموده اند و عرصه ی جدیدی را در درمان سرطان فراهم کرده اند.





    1- مقدمه

    در حال حاضر عامل محدودکننده در شیمی درمانی سرطان، عدم انتخابی بودن داروهادر مقابل سلول های سرطانی است [1]. به علاوه اغلب داروهای ضدسرطان شاخص درمانی (therapeutic index) کوچکی دارند که همین موضوع موجب بروز عوارض جانبی سمی داروها می شود. در طول شیمی درمانی برخی از سلول ها به درمان مقاوم می شوند که برای رفع این مشکل یا دوز دارو را در حین درمان افزایش می دهند و یا از چند دارو به طور هم زمان استفاده می‏گردد.اما با این تدابیر سمیت دارو نیز بیشتر می‏شود. برای کم کردن این عوارض و بهبود داروهای موجود، انواع سیستم‏های دارورسانی توسعه یافته اند که شامل کانژوگه های محلول دارو-پلیمر، میسل های پلیمری، نانوذرات، لیپوزوم ها و میکروذرات هستند. در این میان نانوذرات بیشتر مورد توجه قرار گرفته اند زیرا روش تولید آسان تری دارند و از طریق پلیمرهای زیست سازگار هم قابل تهیه هستند. با توجه به آنکه عروق اطراف بافت توموری نفوذپذیری بیشتری نسبت به عروق بافت های معمول دارند و نیز به دلیل سرعت رشد بالاتر نیازمند اکسیژن و مواد غذایی بیشتری هستند، در نتیجه امکان جذب دارویی بهتری دارند که به این پدیده نفوذ و ماندگاری افزایش یافته (enhanced permeability and retention=EPR)گویند .


    2- انواع نانوذرات

    نانوذرات استفاده شده برای انتقال دارو شامل انواع ساختارها با اندازه، شکل و مواد مختلف هستند که هرکدام ظرفیت بارگیری دارو، آزادسازی، هدفگیری سلولی و پایداری متفاوت دارند.

    1-2- درختسان ها(Dendrimers)

    درختسان ها معمولا ساختارهایی سه بعدی شبیه به درخت با مولکولی مرکزی هستند(شکل 1). شاخه ها می توانند توسط پلیمریزه کردن مولکول مرکزی یا توسط سنتز به بخش مرکزی افزوده شوند. شاخه ها محدودیت اندازه دارند تا درنهایت شکلی دایره ای با اندازه ی کوچک اما وزن زیاد ایجاد کنند[4-2]. مولکول دارویی می تواند به گروه های عاملی روی سطح درختسان متصل شود و یا در بین شاخه های آنقرار گیرد. درختسان ها می توانند هم مولکول های آب‏دوست و هم آب‏گریز را در خود جای دهند. معمولا مرکز آب‏گریز حفره ای دارد که می تواند داروی آب‏گریز را در خود جای دهد.گرچه درختسان ها چندان مورد توجه نیستند اما تحقیقاتی درباره ی بارگیری برخی داروهای آب‏گریز مثل متوترکسات در داخل درختسان انجام گرفته است (جدول 1) .







    شکل 1- ساختار درختسان




    2-2- نانوسفرها(Nanospheres)

    این نانوذرات ساختارهایی کروی ماتریکسی هستند که در آنها دارو در تمام قسمت ها پراکنده شده است (شکل 2). سطح این ساختارها می تواند توسط افزودن پلیمرها یا مواد زیستی مثل لیگاندها (ligands) یا آنتی بادی ها تغییر کند تا برای دارورسانی هدفمند قابل استفاده باشند.



    شکل 2- ساختار یک نانوسفر


    3-2- نانوکپسول ها(Nanocapsules)


    این ساختارها سیستم‏هایی کروی هستند که در مرکز خالی آنهادارو قرار می گیرد. مرکز، که محیطی روغنی یا مایی است، توسط پوششی پلیمری پوشانیده می‏شود (شکل 3). بر روی این پلیمرها می توان لیگاند یا آنتی بادی قرار داد و به صورت هدفمند دارورسانی را انجام داد. ترکیبات در مرکز این ساختار می توانند به صورت جامد، مایع یا گاز باشند .



    شکل 3- ساختار یک نانوکپسول



    4-2- لیپوزوم ها (Liposomes)

    این ساختارها وزیکول هایی (vesicles) بسته هستند که از لایه های لیپیدی دوگانه دوست تشکیل شده اند و بسته به تعداد لایه های لیپیدی به دو گروه تک لایه و چندلایه تقسیم می شوند. سیستم‏های تک لایه مرکزی مایی دارند و توانایی بارگیری داروهای محلول در آب را دارا می باشند در حالیکه ساختارهای چندلایه داروهای محلول در چربی را بارگیری می‏کنند.

    دارورسانی هدفمند توسط لیپوزوم ها نیز امکان پذیر است یعنی بر سطح این ساختارها نیز می-توان لیگاند یا آنتی بادی متصل نمود.
    برای ساخت این ذرات غالبا از انرژی بیرونی مثل انرژی فراصوت، هموژنایز کردن، به هم زدن یا گرم کردن استفاده می‏شود.

    فرمولاسیون های فعلی از لیپوزوم ها در بازار دارویی دنیا
    Doxil، DaunoXome®، DepoCyt® وONCO-TCSهستند که به ترتیب داروهای دوکسوروبیسین، داناروبیسین، سیتارابین و وینکریستین را بارگیری نموده اند [3و2].

    بارگیری دارو در لیپوزوم به دو صورت قابل انجام است:
    اول آنکه دارو در محلول آبی حل شود و سپس به فاز لیپیدی افزوده گردد. با این فرآیند لیپوزوم های چندلایه حاصل می‏شوند.
    دوم آنکه ابتدا لیپوزوم های تک لایه ساخته شوند و سپس در محلول آبی دارو وارد گردند. در این حالت دارو به طور غیر فعال از خلال لیپوزوم عبور می کند تا حفره ها اشباع شوند. سپس داروی بارگیری نشده توسط دیالیز، ستون کروماتوگرافی و یا سانتریفیوژ از لیپوزوم ها جدا می‏شود [3]. لیپوزوم ها با توجه به ساختاری که دارند می توانند داروهای محلول در آب را در قسمت آب‏دوست خود و داروهای آب گریز را در بخش چربی دوست خود بارگیری نمایند. با این کار می توان هم زمان دو یا چند دارو را در لیپوزوم بارگیری نمود و در درمان های چند دارویی بکار برد. به دلیل همین ویژگی است که لیپوزوم ها بیشترین استفاده را در ساخت نانوذرات دارند (شکل 4) [3]. جدول2نیز برخی تحقیقات و مراحل بالینیرا که با کمک لیپوزوم ها انجام گرفته است نشان می دهد.





    شکل 4- ساختار یک لیپوزوم که دو داروی آب دوست و چربی دوست را همزمان بارگیری کرده است







    5-2- میسل ها(Micelles)


    میسل ها ساختارهایی کروی یا گویچه ای هستند که از دو قسمت آب‏گریز در مرکز و آب‏دوست در اطراف تشکیل می شوند.این ساختارها برای انتقال داروهای آب‏گریز مناسب هستند زیرا دارو در قسمت مرکزی که خود نیز آب‏گریز استقرار می گیرد [4و2].نوعی از میسل ها نانوذرات میسلی پلیمری هستند که پیشرفت های زیادی را در دارورسانی به تومورها ایجاد نموده اند.

    1-5-2- میسل های پلیمری

    تعداد بسیار زیادی از پلیمرهایی که توسط Food and Drug Administration) FDA) تایید شده اند برای ساخت نانوذرات پلیمری استفاده می‏شوند. این ساختارها در مقایسه با لیپوزوم ها پایدارتر هستند و دامنه اندازه ی کوچکتری دارند. آزادسازی دارو توسط این ذرات نیز قابل کنترل تر است. در ساخت نانوذرات اغلب از پلیمرهای دوگانه دوست استفاده می‏شود. برای بارگیری دارو در این ذرات نیز می توان از روش های زیر استفاده نمود:

    1- دارومی تواند در هنگام ساخت نانوذرات وارد آنها شود. برای مثال با کمک تکنیک نانورسوب (nanoprecipitation) از یک حلال قابل امتزاج با آب مثل استونیتریل برای انحلال داروهای آب گریز و کوپلیمر (copolymer)دوگانه دوست استفاده می‏شود. این محلول سپس با آب مخلوط می شود و با اختلاط حلال با آب و تبخیر آن نانوذرات ایجاد می گردند.

    2- در روشی دیگر می توان ابتدا بین دارو و پلیمر اتصال شیمیایی برقرار کرد و سپس از این پلیمر کانژوگه در ساخت نانوذره استفاده نمود .
    هم چنین می توان با بهینه سازی سطحی پلیمرها از آنها به منظور هدف درمانی نیز بهره برد. میسل ها با توجه به طبیعت دوگانه دوستی که دارند یکی از گزینه های مناسب برای بارگیری چندگانه ی داروها نیز به حساب می آیند . جدول 3 برخی از پلیمرهای بکار رفته در ساخت نانوذرات و نوع میزبانی را که آزمایش ها در آنانجام شده است، نشان می دهد.





    2-5-2- میسل های شبه کرم (Worm-like micelles)

    این ساختارها، میسل های پلیمری سیلندری هستند که به عنوان دسته ی جدیدی از حامل ها استفاده می‏شوند. این میسل ها باآنکه طولی در حد میکرومتردارند اما مانند کرم می توانند از خلال سوراخ های ریز عبور کنند. با بارگیری دارو در داخل این ساختارها و تغییر سطحی، از آنها در دارورسانی به تومورها استفاده شده است. داروهای چربی دوست نیز توانایی ورود به میسل های شبه کرم را دارند.

    6-2- فولرن ها و نانولوله ها (Fullerenes and nanotubes)


    این ساختارها، مولکول هایی از جنس کربن و به شکل کره ای توخالی یا لوله ای هستند (شکل 5). فولرن های کروی با نام Bucky ball هم شناخته می‏شوند که شبیه به یک توپ فوتبال می باشند. نانولوله های کربنی همان فولرن های سیلندری اند و می توانند یک لایه یا چندلایه باشند. دارو در داخل این ساختارها قرار می گیرد و می توان آنتی بادی یا لیگاند بر سطح آنها قرار داد.



    شکل 5- فولرن و نانولوله [2]



    7-2- پلیمرزوم ها(Polymersomes)

    پلیمرزوم ها ساختارهایی شبیه به لیپوزوم ها هستند با این تفاوت که از پلیمرها/پپتیدهای دوگانه دوست تشکیل شده اند و به شکل ساختارهای گویچه ای وجود دارند (شکل 6). این ساختارها نسبت به لیپوزوم پایدارتر ومنعطف تر هستند.هنگامی که کوپلیمر هیدراته می‏شود پلیمرزوم ها به طور خود بخود تشکیل می‏گردند. هرچه ضخامت کوپلیمر بیشتر باشد، ماندگاری دارو در بدن نیز بیشتر می‏شود.


    شکل 6- مقایسه ی ساختار پلیمرزوم و لیپوزوم



    3-اصلاح سطحی(Surface modification)


    با تجویز وریدی،ماکروفاژها سریعا نانوذرات چربی دوست را از جریان خون پاک کرده و به کبد یا طحال می برند.اگر هدف درمان کبد باشد این نکته یک مزیت به حساب می آید اما اگر هدف دارورسانی به سایر نواحی است، باید بر این اثر ماکروفاژها غلبه نمود. به علاوه یکی از معضلات دارورسانی، اتصال داروها به پروتئین های داخل خون است که موجب کاهش میزان داروی آزاد موجود در خون و در نتیجه کاهش مقدار داروی قابل دسترس برای بافت سرطانی می شود. برای رفع این مشکلات، دسته ای از حامل های بهینه شده به نام حامل های مخفی (stealth carriers)ساخته شده اند [7و6و3-1]. پلیمرهای آب‏دوست مثل پلی اتیلن گلیکول (
    PEG=poly ethylene glycol)، پلی ساکاریدها، پلاگزامین ها (poloxamines)و پلاگزومرها(poloxamers) به عنوان اصلاح کننده های سطحی در این ساختارها به کار می روند.این ترکیبات می توانند توسط پیوند شیمیایی، مخلوط شدن با سایر اجزا در هنگام ساخت نانوذرات و یا جذب سطحی وارد ساختار کلی ذره شوند.با حضور این ترکیبات،ابری از زنجیره های خنثی و آب‏دوست در سطح ذره قرار می گیرد و همین امر موجب حفاظت از نانوذره در برابر پروتئین ها و ماکروفاژها می‏شود. این نانوذرات نیمه عمر طولانی تری داشته و باعث رهاسازی طولانی مدت دارو در بدن می‏شوند.

    4- نانوذرات هدفمند


    همان گونه که در قسمت های قبل نیز ذکر شد، با قرارگیری لیگاندهای خاص بر روی سطح نانوذرات می توان آنها را برای اتصال به گیرنده های خاص سلولی و در نتیجه دارورسانی هدفمند به سلولی ویژه مورد استفاده قرار داد. یک نمونه از دارورسانی هدفمند، قرارگیری آنتی بادی بر سطح نانوذره برای اتصال به آنتی ژن خاص در سطح تومور است که به طور شماتیک در شکل 7 نشان داده شده است. در کل هدف از بهینه سازی سطحی نانوذرات و هدفمندسازی آنها افزایش احتمال دارورسانی به سلول های تومور و کاهش عوارض جانبی ناشی از داروها است.





    شکل 7- اتصال آنتی بادی موجود در سطح نانوذره به آنتی ژنی خاص بر سطح تومور


    یک روش تحقیقاتی دیگر برای دارورسانی هدفمند به بافت تومور استفاده از نانوذرات مغناطیسی است. در این روش ابتدا نانوذرات حاوی ماده ی فعال مغناطیسی مثل Fe3O4 ساخته می‏شوند و سپس توسط یک الکترومغناطیس خارجی به بافت مورد نظر هدایت می‏گردند. به این ذرات نانوذرات غیر آلی(inorganic nanoparticles) نیز می گویند [8و4].با این کار دارو دقیقا در خود بافت مورد نظر قرار می گیرد. این ساختارها اغلب به تنهایی کاربردی ندارند و همراه با سایر ساختارها مانند پلیمرها استفاده می‏شوند. اگر لیگاند خاصی به این ذرات اتصال یابد می توان از آنها برای دارورسانی هدفمند نیز استفاده نمود. البته این نوع از نانوذرات در تومورهای سطحی حیوانات آزمایش شده اند و گاه به علت دوز بالای داروی رسیده به سلول های مورد نظر، باعث تخریب آنها گردیده اند [7].



    شکل 8- نانوذرات آهن به همراه یک پلیمر برای دارورسانی هدفمند


    5- محصولات تجاری شده

    جدول زیر داروهای موجود در بازار دارویی را که به¬طور کلی در آنها از نانوذرات به عنوان حامل استفاده شده است، نشان می دهد:





    6- نکات قابل توجه در ساخت نانوذرات


    یکی از مزیت های نانوذرات بارگیری همزمان چند دارو در ساختار آنهاست. اما در هنگام قرارگیری آنها در کنار هم توجه به فارماکوکینتیک آزادسازی تک تک داروها در بدن وتداخلات متقابل دارو–دارو و دارو-پلیمرضروری است.
    قابلیت ساخت و صنعتی شدن یکی دیگر از نکات مهم در ساخت نانوذرات است. اگر فرآیند ساخت طولانی و پیچیده باشد علاوه بر اینکه از نظر اقتصادی مقرون به صرفه نیست، احتمال تغییرات دارو و تفاوت محصولات حاصل را نیز افزایش می دهد.
    در انتخاب داروهای همراه نیز باید به ترتیب آزادسازی هرکدام دقت شود. به طور مثال در تحقیقی نشان داده شد که اگر داروی ایبندرونات قبل از تاموکسیفن آزاد شود نابودی تومور بهتر از زمانی است که دو دارو همزمان آزاد شوند یا اینکه تاموکسیفن زودتر آزاد شود. برای رسیدن به این نکات باید بر روی فرمولاسیون های دارویی بهینه سازی و تحقیقات زیادی صورت پذیرد

    7-بحث و نتیجه گیری


    با توجه به مزایای زیادنانوساختارها مانند توانایی حمل چند دارو به طور همزمان و کاهش سمیت با هدف درمانی به سلول سرطانی، این ساختارها توانسته اند توجه بسیاری از محققان را به خود جلب نمایند. به علاوه انواع مختلفی از حامل ها برای ساخت نانوذرات قابل استفاده هستند که بسیاری توسط FDA هم تایید شده اند. برای تهیه ی این ساختارها نیز تنوع روش زیادی وجود دارد. در نتیجه ی این ویژگی ها نانوفناوری پتانسیل زیادی برای درمان سرطان ایجاد کرده است که می تواند از آزمایشگاه تحقیقاتی به سمت بالین بیمار حرکت کند.


    منبع: سیستم جامع آموزش نانو

    ویرایش توسط آسمون : 2015/01/01 در ساعت 00:38
    .
    [Only Registered and Activated Users Can See Links. Click Here To Register...]











  2. 2
  3. #32
    آسمون
    ناظـم سایـت
    تاریخ عضویت
    2012/11/06
    محل سکونت
    زیر چتر آسمون...
    سن
    27
    نوشته ها
    1,608
    3,143
    2,397

    نانوذرات و دارورسانی به مغز

    .
    نانوذرات و دارورسانی به مغز

    مغز انسان حساس‏ترین و پیچیده‏ترین عضو در بدن است که توسط سدی بسیار کارآمد به نام سد خونی- مغزی (Blood Brain Barrier, BBB) محافظت می‏شود. این سد به خوبی قابلیت دفاع از سلول‏های مغزی را در برابر محتویات خون و ترکیبات سمی موجود در آن دارد. اما همین سد ورود داروها به مغز را نیز محدود می‏نماید. برای دسترسی داروها به بافت مغز می‏توان از تزریقات داخل نخاعی استفاده کرد که البته محدود به نواحی خاصی از مغز است و روشی تهاجمی محسوب می‏شود. روش‏های غیر تهاجمی دسترسی به مغز بهترین راه دارورسانی به آن هستند. با توجه به سطح تماس زیاد خون با مغز (حدود 20 متر مربع) انتظار می‏رود داروها از این راه قابلیت جذب داشته باشند. در این میان نانوداروها برای انتقال داروهایی که نفوذ کمی به سلول‏های مغزی دارند استفاده می‏شوند. با توجه به اندازه‏ی کوچک این ذرات، آنها آزادانه در عروق خونی حرکت می‏کنند و به بافت مغزی وارد می‏شوند.



    1- سد خونی- مغزی طبیعی


    سد خونی- مغزی در پوشش اندوتلیوم (endothelium) عروق مغزی و در تماس نزدیک با سلول‏های پریسایت (pericyte)، آستروسیت (actrocyte)، نورون‏ها و سلول‏های گلیال (glial cells) قرار دارد (شکل 1).


    شکل 1- ساختار سد خونی- مغزی [2]


    این سد دارای ویژگی‏های زیر است:

    1- اتصالات محکم (tight junctions) که سلول‏های پوششی را به هم متصل نموده و انتشار غیر فعال (passive diffusion) به مغز را محدود به ترکیبات ریز چربی‏دوست با وزن مولکولی بین 400 تا 500 دالتون و Log P بین 1 تا 3 کرده است [1]. Partition coefficien (ضریب توزیع) یا همان Log P، نسبت غلظت یک ماده در فاز آلی (معمولا اکتانول) نسبت به فاز آبی است که هر چه ترکیب چربی دوست تر، عدد ضریب توزیع بزرگتر است.

    2- یک سیستم پیچیده از ناقل‏های پروتئینی که باعث ورود انتخابی ذرات محلول آبدوست و درشت‏مولکول‏های لازم برای هموستاز (hemostasis) سیستم عصبی مرکزی می‏شود. بعلاوه قابلیت بیرون راندن ترکیبات سمی و متابولیت‏ها را نیز دارد.

    3- سدی متابولیسمی با قابلیت تغییر مولکول‏ها و سم‏زدایی از مغز

    4- عمل پینوسیتوز (pinocytosis) محدود .

    عمل اصلی سلول‏های پریسایت سنتز و آزادسازی ترکیبات مختلف در غشای پایه و کنترل جریان خون است. آستروسیت‏ها نیز مسئول هموستاز و تنظیم یونی مغز هستند .
    مقاومت الکتریکی بالا در پوشش عروق مغز باعث محدود شدن نفوذ ترکیبات یونی می‏گردد. سد خونی- مغزی مسئول عدم عبور 98% از مولکول‏های کوچک و 100% مولکول‏های بزرگ به داخل مغز است. البته در حالت‏های آسیب به مغز مانند ضربه به سر، سکته، بیماری‏های میکروبی و متابولیسمی، میزان این نفوذپذیری افزایش می‏یابد .

    2- مکانیسم‏های انتقال ترکیبات از سد خونی- مغزی


    همان‏طور که در قسمت قبل بیان شد، سد خونی- مغزی به درصد محدودی از مواد اجازه‏ی عبور می‏دهد. این ترکیبات برای عبور از سلول‏های مغزی از روش‏های مختلفی استفاده می‏کنند که در شکل 2 به‏طور شماتیک به آنها اشاره شده است.





    شکل 2- انواع روش‏های عبور مواد از سد خونی- مغزی [4]. P-گلیکوپروتئین‏ها دسته‏ای از پمپ‏ها هستند که با خروج داروها از سلول مورد نظر باعث عدم دسترسی دارو به هدف می‏شوند.


    3- راه‏های پیشنهادی برای رساندن دارو به مغز

    به‏طور کلی راه‏های دارورسانی به مغز را می‏توان به دو دسته‏ی تهاجمی (invasive) و غیر تهاجمی (noninvasive) تقسیم‏ بندی کرد.

    1- راه‏های تهاجمی
    • تخریب سد خونی- مغزی
    تخریب اسمتیک و باز کردن اتصالات محکم بین سلولی

    2- راه‏های غیر تهاجمی

    • استفاده از پیش‏داروها (prodrugs)
    • حامل‏های کلوئیدی (مانند نانوذرات)

    باز کردن اتصالات محکم با کمک فشار اسمزی می‏تواند علاوه بر ورود داروها، موجب ورود سموم و سایر مواد ناخواسته به مغز گردد. به‏همین علت تحقیقات بیشتر به سمت روش‏های غیر تهاجمی پیش رفته است.

    به‏طور کلی، با افزایش خاصیت چربی‏دوستی مولکول‏های دارویی کوچک، امکان انتقال آنها به داخل مغز افزایش می‏یابد. پیش‏داروها نیز غالبا با همین ویژگی تولید می‏شوند. البته افزایش چربی‏دوستی همه‏ی داروها موثر و امکان‏پذیر نیست زیرا گاه با این تغییرات داروها اثر درمانی خود را از دست می‏دهند یا فعالیت پروتئین‏های بیرون‏کننده مانند P-گلیکوپروتئین بر آنها افزایش می‏یابد. با افزایش چربی‏دوستی، متابولیسم و میزان پراکندگی دارو در بدن نیز افزایش می‏یابد که این امر خود موجب افزایش دوز داروی مصرفی و در نتیجه افزایش عوارض جانبی می‏شود. به‏علاوه همه‏ی پیش‏داروها در مغز توانایی شکستن ندارند. در چنین مواردی می‏توان از نانوذرات برای دارورسانی استفاده نمود . ویژگی‏های نانوذرات که موجب انتخاب آنها برای دارورسانی به مغز می‏شود، به‏طور خلاصه در جدول 1 بیان شده است.

    همان‏طور که قبلا اشاره شد، مولکول‏های بزرگ مانند پپتیدها، پروتئین‏ها یا ژن‏ها، توانایی عبور از سد خونی- مغزی را ندارند. به‏ علاوه، این ترکیبات پایداری کمی در محیط زیستی داشته، سریعا متابولیزه شده و در داخل مغز انتشار نمی‏ یابند. در نتیجه برای مشاهده‏ ی اثر درمانی این مولکول‏ها نیز نیازمند حرکت به سمت نانوذرات هستیم [1].

    جدول 1- ویژگی‏های ایده‏آل نانوذرات برای دارورسانی به مغز [1]




    4- انواع نانوذرات برای دارورسانی به مغز


    4-1- نانوذرات لیپیدی جامد (Solid Lipid Nanoparticles, SLNs)


    این حامل‏های کلوئیدی از لیپیدهای زیست‏سازگار یا زیست تخریب‏پذیر ساخته شده‏اند که در دمای بدن جامد بوده و بین 100 تا 1000 نانومتر هستند. لیپیدها شامل تری‏گلیسیریدهای خالص شده یا مخلوط گلیسیریدها و موم‏ها می‏باشند.
    یکی از مشکلات استفاده از این نوع نانوذرات، امکان پاک شدن سریع آنها از جریان خون توسط سیستم رتیکولواندوتلیال (reticuloendothelial system) و ماکروفاژها است [5]. برای غلبه بر این مشکل می‏توان از راه‏های زیر استفاده نمود:
    اگر اندازه ‏ی نانوذرات لیپیدی جامد حدود 120 تا 200 نانومتر باشد، عمدتا قابلیت فرار از سیستم‏های پاک‏ کننده را دارند [3]. همچنین با اتصال ترکیبات آبدوست مانند پلیمر پلی اتیلن گلیکول (PEG) و یا اتصال آنتی ‏بادی‏ها بر روی این ساختارها می‏توان علاوه بر محافظت از نانوذرات در مقابل سیستم‏های پاک‏کننده‏ی خونی، آنها را برای هدف درمانی اختصاصی به سلول‏های مغزی آماده نمود .
    تهیه‏ی نانوذرات لیپیدی جامد از نظر اقتصادی و صنعتی نیز مقرون به صرفه است. روش‏های تهیه‏ ی این نانوذرات در سایر مقالات ذکر شده است و در اینجا فقط به ‏طور شماتیک به سنتز آنها اشاره می‏شود.



    شکل 3- روش‏های مختلف سنتز نانوذرات لیپیدی جامد [3]


    با توجه به روش‏های ساخت، نانوذرات لیپیدی جامد اشکال مختلفی مانند مدل دارو در مرکز، دارو در پوشش و محلول جامد که دارو و لیپید به صورت یکدست و پراکنده در نانوذره قرار می‏گیرند، خواهند داشت (شکل 4).



    شکل 4- انواع اشکال قرارگیری دارو در داخل نانوذرات لیپیدی جامد


    جدول 2 برخی از تحقیقاتی را که تاکنون پیرامون دارورسانی نانوذرات لیپیدی جامد به مغز صورت گرفته است، نشان می دهد:


    جدول 2- داروهای استفاده شده در تحقیقات برای دارورسانی به مغز با کمک نانوذرات لیپیدی جامد




    4-2- نانوذرات پلیمری

    این نانوذرات در مقایسه با سایر نانوذرات کلوئیدی در مواجهه با مایعات بدن پایداری بیشتری دارند. به‏ علاوه پلیمر آنها می‏تواند با تغییراتی، خاصیت آزادسازی کنترل شده نیز داشته باشد. نانوذرات می‏توانند از پلیمرهای آماده یا از پلیمریزه کردن مونومرها تشکیل شوند و نانوکپسول یا نانوسفر ایجاد نمایند [4]. یک نمونه‏ موفق نانوذرات استفاده شده در فاز درون‏تن برای دارورسانی به مغز پلیمر سریع تخریب‏ شونده‏ ی پلی بوتیل سیانوآکریلات است. بر سطح این نانوذرات می‏توان تغییراتی ایجاد کرد و با اتصال لیگاند یا پلیمر پلی اتیلن گلیکول موجب بهبود دارورسانی به سلول‏ها و هدفمندسازی آن شد [5].

    1-2-4-تهیه‏ نانوذرات پلیمری

    روش‏های متعددی برای تهیه ‏ی نانوذرات وجود دارد که در ادامه به‏ طور خلاصه به آنها اشاره خواهد شد.

    • پلیمریزه کردن امولسیون (Emulsion polymerization)
    این روش یکی از سریع‏ترین و رایج‏ ترین روش‏های تولید نانوذرات پلیمری است. برای این کار مونومر به فاز پیوسته افزوده شده و با سرعت ثابتی به هم زده می‏شود. پلیمریزه کردن می‏تواند با استفاده از رادیکال‏های آزاد یا تشکیل یون آغاز گردد. ابتدا مونومر با آغازکننده (initiator) واکنش می‏دهد. انرژی شروع واکنش نیز می‏تواند از نور فرابنفش، یون‏های هیدروکسیل یا تابش با انرژی زیاد تامین شود. سپس این سیستم مونومر- آغازگر با سایر مونومرها واکنش داده و تشکیل زنجیره پیش می‏رود. در پایان هم از راه سانترفیوژ، مونومرهای واکنش نداده را جدا می‏کنند. این پلیمرها میسل و قطره‏ هایی ایجاد می‏کنند که از حدود 100 تا 107 مولکول پلیمری تشکیل شده‏اند. پلیمرهای ایجاد شده توسط این فرآیند، قابلیت بارگیری دارو را چه بر سطح و چه در درون خود دارند [5و4].
    این فرآیند دارای مزیت‏های زیر است: سریع بودن، عدم نیاز به پایدارکننده و قابلیت صنعتی شدن. در ضمن این روش در فاز آلی هم قابل انجام است که برای تهیه نانوذرات از پلیمر پلی آلکیل سیانوآکریلات استفاده می‏شود. در مقابل به علت نیاز به کاربرد نور فرابنفش، تابش یا آغازکننده، استفاده از پروتئین‏ها و پپتیدها در این روش امکان‏پذیر نیست .

    • پلیمریزه کردن بین سطحی (Interfacial polymerization)
    برای این کار مونومرها باید در سطح مشترک بین دو فاز غیر قابل امتزاج (یک فاز آلی و یک فاز آبی که در حال هموژن شدن یا به هم خوردن شدید هستند) قرار گیرند. اولین عیب این روش استفاده از نیروهای برشی شدید است. در نتیجه از پروتئین‏ها یا پپتیدها نمی‏توان استفاده نمود. در حین کار، مونومر خودبخود به پلیمر تبدیل شده و نانوکپسولی را که داخل آن فاز آلی و پوشش آن پلیمر است تشکیل می‏دهد. مزیت این روش آن است که دارو در داخل کپسول و نه در سطح قرار می‏گیرد. در نتیجه از اثر آنزیم‏ها بر دارو که ممکن است باعث تخریب آن پیش از رسیدن به سد خونی- مغزی شوند، جلوگیری به عمل می‏آید [5و4].

    • تبخیر حلال (Solvent evaporation)
    این روش برای ساخت ذرات کوچکتر از 1 میکرومتر و بزرگتر از آن مورد استفاده قرار می‏گیرد. در این روش پلیمر از پیش ساخته و دارو در یک حلال آلی قابل تبخیر اما غیر قابل امتزاج با آب حل می‏شوند. سپس این فاز آلی به فاز مایی در حال چرخیدن افزوده می‏ گردد. فاز آلی با کمک حرارت یا کاهش فشار خارج شده و نانوذراتی که شامل داروی پخش شده در ماتریکس پلیمری هستند، رسوب می‏کنند. سپس ذرات با کمک فیلتراسیون یا سانتریفیوژ خالص‏سازی می‏شوند [6].

    • ته نشینی حلال (Solvent deposition)
    در این فرآیند پلیمر و لیپید در حلال آلی قابل تبخیر حل شده و سپس محلول حاصل به فاز آبی که در حال چرخش با سرعت متوسط است افزوده می‏شود. در نهایت، نانوکپسول‏هایی با مرکزی روغنی و پوششی پلیمری بدست می‏آیند. با کاهش فشار می‏توان حلال آلی را نیز خارج نمود .

    • دناتوره کردن (Denaturation)
    نانوذرات می‏توانند با دناتوره کردن درشت‏مولکول‏های طبیعی مثل آلبومین و ژلاتین در یک امولسیون روغنی بدست آیند. برای این کار درشت ‏مولکول در یک فاز آلی توسط هموژنایز کردن محصور می‏گردد و سپس به آرامی به فاز مایی افزوده می‏شود. در نهایت ذرات با استفاده از آلدهید، تخریب از طریق گرما یا سرد کردن زیر نقطه‏ تشکیل ژل، به شکل جامد در می‏آیند. بسته به سرعت چرخش، قدرت هموژنایزر و قدرت برش آن اندازه‏ ذرات متفاوت خواهد بود

    جدول 3 برخی از تحقیقات انجام گرفته روی نانوذرات پلیمری برای دارورسانی به مغز را نشان می‏دهد.

    جدول 3- انواع داروها و پلیمرهای به‏کار رفته برای دارورسانی به مغز توسط نانوذرات پلیمری و نتایج آنها



    5- روش‏های غالب عبور نانوذرات از سد خونی- مغزی


    روش‏های مختلفی که مواد می‏توانند از طریق آن از سد خونی- مغزی عبور کرده و به سلول‏های مغز برسند، در شکل 2 توضیح داده شده است. اما در این میان به نظر می‏رسد دارورسانی نانوداروها از روش‏‏های زیر باشد:

    • انتقال با کمک جذب (Absorptive-mediated endocytosis, AME)
    این انتقال با ایجاد برهمکنش الکترواستاتیک بین ذره با بار مثبت و غشاهای پلاسمایی با بار منفی آغاز می‏شود. این مسیر مختص مغز نیست و در کبد، کلیه و یا ریه هم وجود دارد. در یک تحقیق با استفاده از پلیمر پلی لاکتاید که به پلیمر PEG اتصال یافته بود، نانوذرات تهیه شدند و نتایج، انتقال نانوذرات ایجادی با کمک جذب را نشان داد (هدف از حضور PEG، بهبود عملکرد فرمولاسیون ایجادی و افزایش ماندگاری نانوذرات است) [1].

    • انتقال با کمک گیرنده (Receptor-mediated transcytosis)
    برای این نوع انتقال، باید بر روی نانوذره لیگاند خاصی قرار داده شود تا با اتصال به یک گیرنده‏ی خاص امکان ورود به سلول‏های مغزی را داشته باشد [5و4].

    • انتشار غیر فعال
    با توجه به خاصیت لیپیدی نانوذرات لیپیدی جامد، احتمال عبور آنها از طریق انتشار غیر فعال وجود دارد. در چند تحقیق میزان دارو در سلول‏های مغزی نیز اندازه‏گیری شد که نشانگر افزایش ورود دارو به سلول در هنگام حضور لیپید در سطح نانوذره در مقایسه با حالتی که لیپید حضور نداشت، بود [5].

    6- پایداری


    در تعدادی از تحقیقات که بر روی پایداری نانوذرات ایجاد شده در محیط‏های مختلف مانند محیط اسیدی، سرم انسانی و آب صورت پذیرفته است، نانوذرات پایداری مناسبی داشته ‏اند. مثلا نانوذرات در محیط اسیدی تا چندین ماه بدون رسوب باقی می‏مانند یا سوسپانسیون آنها در سرم انسانی تا 8 روز پایدار است. در نتیجه این ساختارها توانایی ایجاد فرمولاسیون دارویی چه به صورت محلول و چه به صورت پودر لیوفیلیزه را دارند [6].

    بحث و نتیجه‏ گیری

    برای دارورسانی به مغز باید بر سد خونی- مغزی غلبه نمود. فناوری نانوذرات می‏تواند روشی ارزشمند برای انتقال داروها از این سد باشد زیرا نانوذرات اندازه‏ای کوچک در حدود 200 نانومتر دارند و قابل پخش شدن در محیط مایی هستند. بسته به روش ساخت می‏توان دارو را در داخل نانوذره یا در سطح آن قرار داد. به‏ علاوه نانوذرات پایداری کافی برای ایجاد فرمولاسیون‏های دارویی را دارند. در نتیجه مبحث دارورسانی به مغز از راه نانوذرات می‏تواند یکی از شاخه‏ های قابل پیشرفت برای درمان بیماری‏ها با کمک فناوری نانو باشد.


    منبع: سیستم جامع نانو

    .
    [Only Registered and Activated Users Can See Links. Click Here To Register...]











  4. 1
صفحه 4 از 4 نخست ... 234
نمایش نتایج: از 31 به 32 از 32

اطلاعات موضوع

کاربرانی که در حال مشاهده این موضوع هستند

در حال حاضر 1 کاربر در حال مشاهده این موضوع است. (0 کاربران و 1 مهمان ها)

کلمات کلیدی این موضوع

مجوز های ارسال و ویرایش

  • شما نمیتوانید موضوع جدیدی ارسال کنید
  • شما امکان ارسال پاسخ را ندارید
  • شما نمیتوانید فایل پیوست کنید.
  • شما نمیتوانید پست های خود را ویرایش کنید
  •