ورود به حساب ثبت نام جدید فراموشی کلمه عبور
برای ورود به حساب کاربری خود، نام کاربری و کلمه عبورتان را در زیر وارد کرده و روی “ ورود به حساب” کلیک کنید.





اگر فرم ثبت نام برای شما نمایش داده نمیشود، اینجا را کلیک کنید.









اگر فرم بازیابی کلمه عبور برای شما نمایش داده نمیشود، اینجا را کلیک کنید.





صفحه 2 از 4 نخست 1234 آخرین
نمایش نتایج: از 11 به 20 از 32
  1. #11
    رازی
    کاربر فعال تالار صنایع سرامیک
    تاریخ عضویت
    2014/03/09
    نوشته ها
    243
    552
    563
    باتشکر از مطالب آموزنده و بسیار مفید شما
    لطفا منابع این مطالب روهم ذکرکنید بلکه همگی استفاده بیشترتر ببرن
  2. 1
  3. #12
    آسمون
    ناظـم سایـت
    تاریخ عضویت
    2012/11/06
    محل سکونت
    زیر چتر آسمون...
    سن
    27
    نوشته ها
    1,608
    3,143
    2,397

    نورپویا درمانی و کاربردهای نانوتکنولوژی در آن (1)

    .
    نورپویا درمانی و کاربردهای نانوتکنولوژی در آن (1)

    نورپویادرمانی(Photodynamic therapy (PDT به عنوان یکی از روشهای درمانی سرطانها و سایر بیماریها مطرح است.افزایش عملکرد سیستم های درمانی نانوساختار ها چندین سال است که در انواع روشهای درمانی از جمله نورپویا درمانی مورد توجه قرار گرفته است. در این مقاله علاوه بر معرفی روش نورپویا درمانی به کاربرد نانومواد در توسعه و بهبود این روش میپردازیم. از نانوذرات بیشتر به عنوان حاملهای فتوسینتتایزر (Photosensitizer =Ps) استفاده میشود، اما از بعضی از آنها مانند نقاط کوانتومی به عنوان Ps نام برده میشود. ضمن اینکه نانوذرات خود تابش شونده و نانوذرات upconverting نیز مورد بحث قرار میگیرند.

    1- مقدمه


    1-1- مقدمه ای بر فتو داینامیک تراپی


    نورپویادرمانی به عنوان یک روش درمانی غیر تهاجمی، مؤثر و نوین حدود دو دهه ای است که در درمان برخی بیماریهای سرطانی و غیر سرطانی جایگاه خود را بازکرده است[2].این روش بر تأثیر متقابل دو فاکتور استوار است،فاکتور اول ماده حساسی به نور(Ps) که دارای دو ویژگی اساسی می باشد. ویژگی اول ـ توانایی جذب انتخابی در سلولهای آتیپیک سرطانی (بافت تومورال) است در حالیکه در سلولهای سالم مجاور، جذب تقریباً صورت نمی گیرد ( و یا آنقدر کم است که به حساب نمی¬آید) و ویژگی دوم ایجاد تعاملات فتوبیوشیمیایی در اثر تابش طول موج معینی ( بسته به نوع ماده Ps) از اشعه ( عمدتاً لیزر) است که اساس کار درمانی را تشکیل می دهد. بدین شکل که با تابش نوربا طول موج مناسب (به عنوان فاکتور دوم) بهPs مولکول نور را جذب کرده و برانگیخته شودو در ادامه با برگشت به حالت پایه یک تابش نشری داشته باشد ولی اکثرPs هافلورسانس ضعیفی دارندبنابراین با یک تبدیل الکترون اسپین به حالت سهگانه (triple) می روند و این امر باعث انتقال انرژی به اکسیژن و یا مولکولهای اطراف که بعدا با اکسیژن واکنش میدهند میشود. این واکنشها منجر به ایجاد رادیکال آزاد و یا یونهای رادیکالی میشوند این مواد در ادامه با اکسیژن مولکولی در حالت پایه واکنش داده و تولید رادیکالهای آنیون سوپراکسید هیدروژن پراکسید و هیدروکسیل میکنند.بنابراین می¬توان از عنصر اکسیژن به عنوان فاکتور سوم و یا شرط انجام چنین تعاملاتی نام برد که این عنصر در شرایط بافتهای بدن بطور طبیعی وجود دارد(شکل 1).




    شکل1- فرآیند فتوداینامیک


    عدم سمیت،برداشت انتخابی ونگهداری توسط بافت تومور،تولیدکافی رادیکالهای آزاد اکسیژن باجذب طول موجهایی که به راحتی بتوانند ازبافت عبورکنند،ازمهمترین خواص فتوسنتتیازر ایده آل می باشد[3].
    گونههای اکسیژن فعال(ROS) دارای نیمه عمر3.5 میکرو ثانیه هستند و تنها 0.01 تا 0.02 میکرومتر توان حرکتی دارند بنابراین ایجاد آسیب بسته به مکان تولید ROS دارداین مکان ها معمولا میتوکندری غشاء، لیزوزوم اندوزوم و اجسام گلژی است. .هسته معمولا سالم میماند و آسیب های DNA نادر است.


    انواع مختلفی از داروهای Ps وجود دارد که دارای کلاس ها و نسل های مختلفی هستند (جدول 1)

    جدول 1- انواع داروهای فتوسینتتایزر




    فتوسنتتایزرHemotopophyrin derivative – HPD با نام داروی امریکایی– کانادایی این ماده (PhotofrinPhotofrin (Pf در بدخیمیهای مثانه، مری و ریه برای اولین بار استفاده شد.معادل این دارو امروزه توسط چند کشور جهان تولید میشود و ازجمله فتوسنتتایزرهایی که ازطرف سازمان غذاو دارو مجوز مصرف دارد.اینPs نسل اولی مخلوطی ازچندپورفیرین است که باتوجه به تجمع انتخابی محدود دربافت تومور،نسبت تجمع آن دربافت هدف به بافت سالم ناچیزاست. اما مشکل و محدودیت اصلی داروهای نسل اول ( مشتقات پورفیرین ها ) اثر سمی آن در مقابل نورآفتاب در طول مدت نسبتاً طولانی ( یکماه) بعد از درمان است که بیمار رامجبور می کند رژیم نوری معینی را تحمل کند. چیزی که در داروهای نسل دوم (کلرینها) با دفع ادراری 48 ساعته دارو، این معضل تا حد چشمگیری کاهش یافته است.




    1-2- مکانیزم درمان


    مکانیسم درمان اساسا یک اثر فتوبیوشیمایی است.پس از اینکه ماده Psبه سلولهای بافت هدف (توموری) وارد شد، با تابش نور لیزری که دارای طول موج معینی می باشد، (برای خانواده داروهای پورفورین ها 630-628 نانومتر و برای خانواده داروهای کلرین 662-660 نانومتر) دو دسته تغییرات بوقوع می پیوندد.


    1 – در اثر تابش نور، اکسیژن موجود در بافت به حالت برانگیخته ای بنام اکسیژن یگانه (singlet O2 ) در میآیدکه همراه با ایجاد رادیکالهای آزاد بر روی بافت سرطانی اثر کرده و آنرا از بین می¬برد.درحال حاضرمحققین همگی براین موضوع اتفاق نظر دارند که اثردرمانی PDT نتیجه تولیداکسیژن یگانه تحت شرایط فعالسازی حساس کننده نوری به وسیله نور می باشد[8]. اما بایستی مد نظر داشت که پروتکل های کلینیکی استاندارد برای PDTبه جای تکیه برمحاسبه یا اندازه گیری دوز اکسیژن یگانه،براساس مصرف مقدار ازپیش تعیین شده ای دارو و نور می باشند[8]. تحقیقات انجام شده برروی حیوانات نشان می دهدکه استفاده ازیک پروتکل کلینیکی معین که براساس دوز داروی مصرفی ودوز نورتابشی است، پاسخ درمانی بسیارگسترده میباشد؛ به طوری که هم شامل "پاسخ درمانی کامل" وهم "هیچ گونه پاسخ درمانی" است


    2 – مکانیسم دیگر یک اثر عروقی است، بطوریکه PDT باعث افزایش فاکتورهایی چون هیستامین و هیستامین وتومور نکروزیس فاکتور آلفا ((TNF(α) می شود. بصورت ماکروسکپی این پروسه با اریتم(قرمزی غیرطبیعی پوست) و ادم همراه است و از لحاظ میکروسکوپی تخریب سلولهای اندوتلیال، انعقاد پلاکتی، و خونریزی را شاهد هستیم. علاوه بر اینها تحقیقاتی در دست انجام است که بررسی ایمینونولوژیک PDT را مد نظر دارد.


    1-3- برتریهای روش PDT:


    1- بدلیل انتخابی بودن جذب ماده Ps ، تخریب ضایعه بدخیم نیز بطور انتخابی صورت گرفته و بافت سالم مجاور تومور مورد تابش قرار گرفته آسیب نمی بیند، علاوه بر آن با سود جستن از روش الحاقی تشخیص PDD که بر اساس اسپکتروفتومتری ( طیف سنجی) میزان جذب ماده ps در بافت مزبور انجام می پذیرد، می توان بطور عینی و دقیق مرز بافت سرطانی و سالم را بازشناسی کرد و تنها بر روی بخش سرطانی تابش داد ( مشابه کاری که جراحان به هنگام توده برداریهای اینچنینی، با برداشتن حاشیهای از بافت سالم انجام می دهند و روشی نسبی و غیر دقیق است)





    شکل 2- اصول کلی و مراحل فتوداینامیک تراپی

    2 – انجام مراحل درمانی بسیار ساده بوده و تقریباً غیر تهاجمی است.
    3 – در مقایسه با دیگر روشهای درمانی این دسته از بیماران یعنی جراحی، کموتراپی و رادیوتراپی از عوارض جانبی بسیار کمتری برخوردار می باشد.
    4 – به لحاظ اقتصادی چه برای سیستم درمان عمومی و چه برای بیمار مقرون به صرفه تر است.



    2- نانوتکنولوژی و فتوداینامیک تراپی


    صرف نظر از جنبه های سخت افزاری کاربرد نانوتکنولوژی در ساخت دستگاههای لیزر و پروب های نوری در فتوداینامیک تراپی، استفاده از نانوذرات به عنوان حامل Ps به عنوان یک استراتژی بسیار خوب مطرح است، زیرا نانو مواد پتانسیل برطرف کردن همه ی نیازهای مورد نیاز جهت PDT را دارا هستند. از این لحاظ نانوذرات را بایستی از لحاظ کارایی در بارگذاری (loading) داروها(Ps)،زیست پراکندگی و کارایی درمانی، ویژه بودن برای بافتهای هدف و سایر جنبه ها بررسی کرد.


    2-1- چالشهای فتوداینامیک تراپی:


    PDT در درجه ی اول برای تومورهای سطحی مد نظر قرار می گیرد (از جمله ملانوما، مثانه، مری ...) و معمولاً از نور غیرگرمایی (800-630 نانومتر) استفاده می گردد. بایستی توجه داشت که پروتئینهای و اجزای بافتهای بدن و از جمله خون جذب بالایی از نور مرئی را دارند به عنوان مثال هموگلوبین تا 600 نانومتر را جذب می کند[1]. بنابراین نور مورد استفاده بایستی طول موج بالاتری داشته باشد تا بتواند نفوذ قابل توجهی در بافت داشته باشد. ولی در طول موجهای بالای 800 نانومتر انرژی کافی برای تولید اکسیژن یگانه در حساس کننده های نوری معمول وجود ندارد بنابراین ظهور سیستمهای حساس به نوری که در طول موجهای بالا توان تولید گونه های فعال اکسیژن را داشته باشند از جمله امیدهایی است که ظهور نانوتکنولوژی می تواند به آنها جامهی عمل بپوشاند.


    نکته ی قابل ذکر دیگر آبگریز بودن بودن اکثر فتوسنتتایزرهای نوری و تجمع آنها در محیط آبی است بنابراین سیستمهای حامل نانوذرهای در این حیطه بسیار امیدوار کنندهاند. ضمناً تجمع انتخابی Ps در بافتهای هدف و در نتیجه کاهش اثرات جانبی نیز نقش حاملهای نانوذرهای را بسیار پررنگ تر میکند.







    شکل3-ضریب های جذبی کروموفورهای معمول بدن

    2-2- مشخصات یک فتوسینتتایزر( PS) ایده آل


    یک Ps ایده ال باید براحتی سنتز شود و قابل دسترسی باشد، تمایل به خود تجمعی (Self aggregation)حداقل را داشته باشد، ترکیب پایداری باشد، به شدت هیدروفوب نباشد و به راحتی در داخل حامل گذاشته شود، در عدم حضور نور سمی نباشد، جذب نور IR با ضریب مولی خاموشی بالایی داشته باشد، برای بافتهای هدف اختصاصی باشد (target specific) و به سرعت از بدن پاک شود (کلیرانس بالایی داشته باشد)


    2-3- ویژگیهای نانوذرات برای رساندن (Delivery)حساس کننده نوری در درمان سرطان


    نانوذرات مختلف از لحاظ نوع عملکرد هر کدام ویژگیهای خاص خود را دارند ولی به طور کلی بایستی


    1. توانایی عامل دار کردن (Functionalization )سطحی برای گروههای مختلف شیمیایی و بیوشیمیایی را داشته باشند مثلاً با پگیله شدن ( (به سطح نانوذره PEG(poly ethylene glycol اضافه کردن ) بتوانند از تخریب آنزیمی و حملات میکروبی به حساس کننده جلوگیری کنند.
    2. سطح نانو ذرات بایستی تخلخل (Porosity) خوبی داشته باشد
    3. اندازه مناسبی داشته باشد تا بتواند از اثر تقویت شده عبور و نگه داری ( Enhanced permeability and retention effect =EPR) بهره گیرد.
    4. غیر ایمنولوژیک باشد.
    5. از لحاظ نوری شفاف باشد.
    6. از لحاظ نوری از حساس کننده (PS) در شرایط درون تن پایدارتر باشد.
    7. توانایی ایجاد یک سیستم چند عملکردی مثل درمانهای چندگانه و یا تشخیص را داشته باشد.


    از آنجایی که کارایی فتوداینامیک تراپی به مقدار اکسیژن یگانه ایجاد شده بستگی دارد بنابراین دو استراتژی برای نانوذرات در فتوداینامیک تراپی بیان میشود. (الف) نانوذرات تخریب پذیری که در بافتهای هدف Ps را آزاد میکنند و سپس Ps تولید اکسیژن یگانه میکند. ب) نانوذرات غیرتخریب پذیری که اکسیژن یگانه در داخل آنها تولید شده و سپس از داخل آنها انتشار مییابد [11].


    نانوذرات برای اولین بار توسط Birrenbach و Speiser به شکل نانوذرات و نانوکره هایی با قطر کمتر از 100 نانومتر تعریف شدند [12]. علاقه به نانوذرات به عنوان حامل دارو در سالهای اخیر افزایش یافته زیرا می توانند داروهای آبگریز را براحتی در خون انتقال دهند و سطح موثر بالایشان برای افزودن عوامل شیمیایی میتواند بکار گرفته شود. این مواد حجم توزیع بالایی دارند و به طور موثری توسط سلولها برداشت میشوند.بعلاوه آزاد سازی کنترل شده دارو را ممکن میسازند و استراتژیهای سنتزی گوناگونی برای آنها وجود دارد [12].


    نقص اصلی نانوذرات تمایل زیاد آنها برای برداشته شدن توسط ماکروفاژها و تجمع در کبد و طحال است البته پگیله کردن آنها باعث افزایش زمان گردش خون و در نتیجه تجمع بیشتر در تومور می شود [13]. لوکالیزاسیون (Localization) خاص و مستقیم حساسکنندهها از طریق هدفمند کردن فعال نانوذرات (کانژوگه کردن رسپتور و سایر اجزا) حاوی Ps نیز قابل دسترس است. بنابراین مجموع این عوامل موجب کمتر شدن دوز موثر حساسکننده های نوری برای درمان PDT می شود.


    3- نانوذرات مورد استفاده در PDT


    ملاکهای تقسیم بندی نانوذرات در PDT بسیار گوناگون است. در یک مقاله مروری که توسط Kumar نوشته شد[1]، نانوذرات بسته به درگیر شدن در فرآیند PDT به دو نوع فعال و غیر فعال تقسیم میشود. حاملهای غیر فعال بنا به اجزای تشکیل دهنده به دو گروه


    الف) نانوذرات پلیمری زیستتخریبپذیر
    ب) نانوذرات غیرتخریب پذیر مثل نانوذرات سرامیکی و فلزی تقسیم میشوند.


    نانوذرات فعال بنا به مکانیسم فعالسازی در پروسه فتوداینامیک تراپی به 3 گروه
    الف) فتوسنتتایزرها: نانوذراتی که انرژی را از نور فرودی به اکسیژن محیطی انتقال می دهند مثل نانوذرات نیمهرسانای CdSe


    ب)نانوذرات خود تابش شونده ( Self-illuminating nanoparticles): این نانوذرات با تابش اشعه x فعال شده و با فلورسانس نور حساس کننده های نوری متصل شده به خود را فعال می کنند. مثل نانوذرات +BafBr:Er+, Mn


    ج) Upconverting: این نانوذرات نور با انرژی کم را به نور با انرژی بالا برای تحریک حساس کنده ی نوری متصل به خود، تبدیل می کنند و از جمله ی این نانوذرات NaYF4:Yb,Er/Tm




    بحث و نتیجه گیری:


    در حدود دو دهه است که نورپویادرمانی به عنوان روش درمانی جدید، غیر تهاجمی و مفید برای برخی بیماریهای سرطانی و غیر سرطانی مورد استفاده قرار گرفته است. دو فاکتور بر نور پویا درمانی موثراند، ماده حساس به نور(Ps) و تابش نوربا طول موج مناسب. البته می توان فاکتور موثر دیگری نیز به این مجموعه افزود که آن عنصر اکسیژن است که از آن به عنوان فاکتور سوم و یا شرط انجام چنین تعاملاتی نام برده می شود. موارد تکمیلی این بحث در قسمت مقدمه ای بر فتودینامیک درمانی آورده شده است. علاوه بر این مواردی چون مکانیسم درمان با PDT ، برتری های این روش و همچنین چگونگی ارتباط نانوتکنولوژی بامبحث فوتودینامیک درمانی مخصوصا نانوذرات مورد استفاده در PDT و ویژگیهای آنها در رساندن ماده حساس به نور در بیماری سرطان، در این مقاله عنوان شده اند.




    1 - سید محمد امینی (نویسنده اول) - دکتری تخصصی - نانو فناوری پزشکی - دانشگاه علوم پزشکی تهران دانشکده فناوری های نوین پزشکی
    2 - اسماعیل میرزایی (نویسنده مسئول) - دکتری تخصصی - نانو فناوری پزشکی - دانشگاه علوم پزشکی تهران دانشکده فناوری های نوین پزشکی
    .
    [Only Registered and Activated Users Can See Links. Click Here To Register...]











  4. 2
  5. #13
    آسمون
    ناظـم سایـت
    تاریخ عضویت
    2012/11/06
    محل سکونت
    زیر چتر آسمون...
    سن
    27
    نوشته ها
    1,608
    3,143
    2,397

    نور پویا درمانی و کاربردهای نانو تکنولوژی در آن(2)

    .
    نور پویا درمانی و کاربردهای نانو تکنولوژی در آن (2)

    فتودینامیک درمانی (PDT) در معالجات سرطان شامل فوتوسنتیسایزری است که پس از تابش نور، توسط بافت سرطانی جذب می شود. استفاده از نانوذرات به عنوان حامل دستاورد امیدوارکننده ای است چون این نانومواد می توانند همه ملزومات را برای یک عامل PDT ایده ال فراهم کنند. این مقاله انواع نانوذراتی که اخیرا در PDT کاربرد دارند، را شرح می دهد. پیشرفتهای اخیر در استفاده از نانوذرات معدنی و نانومواد بر پایه پلیمرهای زیست تخریب پذیر به عنوان حامل عاملهای فتوستسایزر، مطرح می شود. نانوذراتUpconversion، نانوذرات خودتابشی، نانوذرات فتوسینتسایزر از جمله نانوذرات فعال در فتوداینامیک تراپی هستند که در این مقاله بحث شده اند.




    مقدمه


    بیونانوتکنولوژی راه های نفوذ جدیدی را برای فتودینامیک درمانی، گشوده است. فتودینامیک درمانی استفاده از داروی حساس به نور (یک فتوسنتیسایزر)، به همراه نور با طول موج مرئی به منظور تخریب سلولهای هدف می باشد. اکنون فتودینامیک درمانی یا PDT به عنوان وجهه معالجه کلینکی برای بیماری های مختلفی مثل سرطان و مخصوصا برای معالجه تومورهای سطحی، شناخته می شود. به دلیل اینکه راندمان PDT به میزان تولید اکسیژن یکتا، نسبت داده می شود، دو استراتژی مختلف استفاده از نانوذرات، می تواند دنبال شود. یکی از این دو استراتژی نانوذرات زیست تخریب پذیری هستند که از آنها فتوسنتیسایزر رها می شود، این دسته تحت تایش قرار می گیرند تا 1O2 ،تولید کنند و یا نانوذرات زیست تخریب ناپذیری هستند که الزامی به رهایش فتوسنتیسایزر ندارند ولی ملزم به ورود و خروج اکسیژن به طور آزادانه هستند.
    ازدیگر محدودیت های باقی مانده PDT ، نفوذ محدود نور به بافتها می باشد. جذب دو فوتونی، امیدها را برای نفود نور افزایش می دهد چون این امر امکان استفاده از دو فوتون از انرژی لیزر را برای تولید برانگیختگی فراهم می کند.


    4- نانوذرات غیر فعال در نور پویا درمانی


    4-1 حامل های نانوذره ای زیست تخریب پذیر


    مکانیسم تخریب نانوذرات پلیمری آلیفاتیک مثل PLGA از طریق پروسه های هیدرولیتیک است. البته نتایج تخریب این نانوذرات در شرایط برونتن متفاوت از شرایط درونتن گزارش شده است[3-4]. مزیت های اصلی این نوع از نانوذرات بارگذاری (Loading) بالای دارو ، احتمال کنترل آزادسازی دارو و گوناگونی بالای ذرات و پروسه های سنتز آنها است. همانطوری که انتظار می رود تغییر شکل دادن سطح این نانوذرات با PEG باعث افزایش زمان در گردش خونی (Circulation) آنها میشود.


    در یک مطالعه به منظور ایجاد یک سیستم دارورسانی قابل استریل برای وِرتوپورین (Vertoporin) که یک حساسکنندهی مناسب برای درمان چندین نوع سرطان از جمله پوست است از نانوذرات PLGA استفاده شد. به طور عمومی پذیرفته شده است که اندازهی میانگین نانوذره میتواند نقش مهمی در فعالیت درمانی دارو داشته باشد (از طریق برداشت سلولی و بافتی که وابسته به سایز است) در این مطالعه از دو اندازهی ذرهای حامل وِرتوپورین استفاده شد. (370 و 167 نانومتر) در این مطالعه مشخص شد که ذرات ریزتر اثر درمانی بیشتری دارند.


    از جمله ترکیبات حساس به نور دیگر که برای نانوذرات PLGA بررسی شدند می توان به هایپرسین (Hypericin )و ایندوسیانین سبز (ICG= indomethacin green) اشاره کرد. ICG یک رنگ تصویب شده توسط FDA است که برای ایجاد کنتراست در روشهای تشخیصی سرطانهای سطحی از جمله پستان و پوست بکار گرفته میشود. البته این رنگ در محلول در طول موج nm800 جذب داشته و یک پیک نشری 820 نانومتری نیز دارد بنابراین پتانسیل بالایی برای درمانهای فتوداینامیک دارد. اخیراً زیست پراکنش ICG قرار داده شده در نانوذرات PLGA (با قطر 300 نانومتر و لودینگ 20 درصد) و ICG آزاد در موش C57BL/6 را بررسی کردند و نشان دادند که نانوذرات حاوی دارو رسوب دو الی هشت برابری نسبت به ICG آزاد را در یافت توموری داشتهاند. بنابراین استفاده از نانوذرات باعث افزایش ماندگاری ترکیبات حساس به نور در بافت تومور شده است.


    نانوذرات PLA حاوی هایپرسین برای درمان فتوداینامیکی سرطان تخمدان بکار گرفته شدهاند و فعالیت نوری بیشتر هایپرسین بارگذاری شده در نانوذرات نسبت به هایپرسین آزاد نشان داده شد [9]. البته افزایش میزان بارگذاری دارو در این نانوذرات باعث کاهش سمیت نوری در غلظتهای بالا میشود. بایستی توجه داشت که در نانوذرات پلیمری خود پلیمر میتواند به عنوان یک سد غیر قابل نفوذ برای اکسیژن مولکولی مطرح باشد و مانع از برهمکنش آن با ترکیب حساس به نور باشد


    4-2- نانوذرات غیرتخریب پذیر


    عملکرد این نانوذرات در PDT متفاوت است و معمولاً برای رسانش دارو (drug delivery) استفاده نمیشوند زیرا تخریب نمیشوند در نتیجه نمیتوانند آزادسازی دارو داشته باشند. بنابراین خود Ps حمل شده در ذارت نمیتواند سمی باشد بلکه باعث ایجاد محصولات سمی از اکسیژن مولکولی غیرسمی محیطی میشوند و مانند یک کاتالیست عمل میکنند و به طور پیوسته با نور تحریک کننده میتوانند بکار گرفته شوند. یک حفره ی (Pore) ریز در یک ذره سرامیکی که قطر 0.1 تا 0.5 نانومتری دارد برای خروج دارو بسیار کوچک است ولی برای ورود O2 و خروج 1O2 بسیار مناسب است. به منظور موثر بودن، این نانوذرات بایستی کوچک باشند تا بهتوانند حجم توزیع موازی با دارو را داشته باشند و این نیازمند کنترل دقیق بر اندازه است به نحوی که اندازه کمتر از 100 نانومتر و ترجیحاً کمتر از 50 نانومتر باشد [11].


    نانوذرات سرامیکی که به صورت غیرکووالان Psها را نگه میدارند دارای چندین مزیت نسبت به ذرات پلیمری ارگانیک هستن از جمله، این ذرات در مقابل تغییرات PH ـ دما ـ حملات میکروبی و آنزیمی مقاوم اند. سایز ذره ـ شکل ـ پروزیته و شاخص توزیع اندازه ذرهای (PDI= Poly dispersity index) آنها براحتی در حین ساخت قابل کنترل است. در شرایط دمایی محیط تولید می شوند. سطح آنها برای هدفگیری انتخابی (Targeting) به سادگی قابل تغییراست ضمناً این ذرات Ps را از محیط اطراف به خوبی محافظت میکنند.
    بایستی توجه داشت که اگرچه نانوذرات پلیمری زیستتخریب پذیر براحتی دارو را آزاد میکنند ولی کارایی PDT به تولید 1O2 بستگی دارد بنابراین آزادسازی دارو غیرضروری است نیمهعمر 1O2 در محیط آبی در حد میکروثانیه است زیرا 1O2 به سرعت واکنش میدهد.


    احتمالاً اولین مقاله ای که برای نانوذرات سرامیکی جهت کپسوله کردن Ps در PDT منتشر شد مربوط به استفاده نانوذرات سیلیکا حاوی داروی (HPPH(2-devinyl-2-(1-hexyloxyethyl) pyropheophorbide است، این مطالعه بیان کننده پتانسیل بالای نانوذرات سرامیکی در PDT است. داروی HPPH هم اکنون در فاز یک و دو کلینیکی برای سرطان مری قرار دارد .


    در سال 2002 گروهی نشان دادند که سیلیکا پگیله شده(اتصال پلیمر پلی اتیلن گلیکول(PEG) به سطح نانوذرات ) (که باعث افزایش زیست سازگاری حامل می شود) با اندازههای کوچک کاربردهای گسترده ای در بیولوژی دارد این تیم مقایسه خواص اسپکتروسکوپی بین سیلیکا حاوی (mTHPC(meta-tetrahydroxyphenylchlorin تهیه شده از طریق روش سل ـ ژل و mTHPC آزاد را بررسی کردند.


    از جمله مباحث قابل توجه در حال حاضر ترکیب روش PDT با روشهای دیگر درمانی و تشخیصی است از جمله این مطالعات می توان به سیستم مایسلی پلیمری برای کپسوله کردن همزمانHPPH و نانوذرات Fe3O4اشاره کرد. در این مقاله از هسته ی مغناطیسی برای هدایت حامل به سمت سلولهای هدف استفاده شده است.


    Wieder اخیراً سیستمهای دارورسانی بر اساس نانوذرات طلا را گسترش داده است که Ps بر سطح نانوذرات طلا متصل شده است. مشتقات فتالوسیانین متصل شده به نانوذرات (نانوذرات فتالوسیانین) با قطر 2 الی 4 نانومتر ایجاد شدند. فتالوسیانین مونومری به صورت کووالان بر روی سطح نانوذرات طلا با جذب یک طول موج نوری 685 نانومتری به صورت کاتالیکتیک تولید ROS با کارایی بالا میکند. انکوباسیون نانوذرات با سلولهای Hela برداشت سلولی خوبو مرگ سلولی 0.43 بیشتر نسبت به فتالوسیانین آزاد را نشان داده است (که احتمالاً به علت افزایش تولید ROS به میزان 50 دصد در نانوذرات فتالوسیانین نسبت به فتالوسیانین آزاد باشد.


    Wieder و همکارانش مقایسه ای بین نانوذرات طلا و سیلیکا را نیز انجام دادند او انتظار داشت که فتوسنتتایزر بر روی سطح نانوذرات طلا نسبت به فتوسنتتایزر داخل ذرات سیلیکا کاراتر باشد (صرف نظر از انتشار 1O2از داخل ذرات) نانوذرات فلزی با اندازههای کوچکتری نسبت به ذرات سیلیکا می توان تولید کرد در نتیجه به علت سطح فعال بالا فتوسنتتایزر بالایی میتواند به آنها متصل شود و سمیت سلولی بالاتری را ایجاد میکنند.


    در مطالعه ای که توسط آقایOo صورت گرفت از اتصال الکترواستاتیک 5-ALA بر روی سطح نانوذرات طلا (با قطر 30 نانومتر) استفاده شد و افزایش مرگ سلولی 50% نسبت به 5-ALA آزاد را مشاهده کرد افزایش تولید ROS به وسیله این محقق نیز دیده شد و بیان گردید که این امر به علت انتقال انرژی میدان نزدیک از نانوذرات طلا به پروتوپورفیرین سطح نانوذرات به علت اثر SPR استپ. همچنین در مطالعه ای که توسط گروه ما انجام شدعلاوه بر مشاهدهی نقش کاتالیزوری نانوذرات طلا در تولید ROS شرایط بهینه استفاده از نانوذرات طلا در فرایند ALA-PDT تعیین و مشخصهیابی شد.


    5-جذب دو فوتونی ( Two Photon Absorbtion (TPA) :


    در این روش (TPA) دو فوتون کم انرژی با همدیگر نقش یک فوتون پرانرژی را ایفا می کنند (شکل3). جا دادن فتوسنتتایزرهای دو فوتونی در نانوذرات ممکن است باعث کاهش سمیت آنها شود که عامل نویدبخشی برای این رنگها میباشد. رنگهای دو فوتونی اخیراً بسیار مورد توجه قرار گرفتهاند، زیرا با جذب انرژیهای پایین و تبدیل به تابشهای پرانرزی امکان استفاده از طول موجهای بالاتر در نتیجه افزایش میزان نفوذ نور و دسترسی به تومورهای عمقی را فراهم آوردهاند ولی مشکل اصلی این مواد سمیت تاریکی آنها می باشد.
    در یک مکانیسم دیگر از رنگ دوفوتونی به عنوان یک حد واسط برای فعال کردن فتوسنتتایزر دیگری که همراه با رنگ دوفوتونیدر داخل نانو ذره بارگذاری شده استفاده شده است.


    6- نانوذرات فعال در فتوداینامیک تراپی


    همانطوری که در مقدمه ی بحث بیان شد منظور از نانوذرات فعال بنابه مکانیسم فعال سازی از نانوذرات غیرفعال جدا میشوند.


    6-1- نانوذرات فتوسینتسایزر


    نقاط کوانتومی به عنوان یک پروب نوری نانوذره ای با بازده کوانتومی بالا ـ پایداری نوری بالا و خواص فلورسانس وابسته به اندازه، مدتها است که مورد توجه قرار گرفتهاند این نانوذرات را می توان در آب قابل حل کرد و یا برای نواحی و بدخیمیهای خاص اختصاصی کرد. نقاط کوانتومی نیز میتوانند انرژی را به اکسیژن مولکولی محیطی منتقل کنند و منجر به مرگ سلولی شوند و اخیراً هم مقالاتی در مورد پتانسیل Ps بودن آنها چاپ شده است. در یک بررسی انتقال انرژی دو مرحلهای نقاط کوانتومی از جنس CdSe به Ps متصل شده بر این ذرات بیان شده است. این گروه برهمکنش نقاط کوانتومی (محلول در آب) پوشیده شده با فسفولیپید را نیز پیشبینی کردهاند(شکل1). آنها فرض کردهاند که حالت سهگانه(triplet) پایین ترین سطح انرژی نقاط کوانتومی CdSe است و انتقال انرژیبه تریپلت (Triplet Energey Transfer [TET]) مسئول تولید 1O2از 3O2 است ولی به هر صورت کارایی تولید 1O2 در حدود 5% (با 65% بازده کوانتومی نشر فلورسانس) باعث محدود کردن استفاده آنها شده است. تلاشهای بسیاری جهت بهبود کارایی تولید 1O2 توسط نقاط کوانتومی صورت گرفته است. از آن جمله می توان به اتصال کووالان Psها به نقاط کوانتومی CdSe و ZnS از طریق یک پل ارگانیک اشاره کرد. این تلاشها مشکلات معمول را داشتند از جمله حلالیت کم سیستم طراحی شده در آب، ضمناً توانایی نقاط کوانتومی برای تولید اکسیژن سمی در این موارد بکار گرفته نشده است






    شکل1- مکانیسمهای احتمالی ایجادسمیت نوری درپروسه فتوداینامیک به وسیله نقاط کوانتومی




    6-2- نانوذرات خودتابشی (Self lighting nanoparticle)


    روش جدیدی برای درمان سرطان با ادغام رادیوتراپی و فتوداینامیک تراپی را مطرح شده است که تحت عنوان SLPDT= Self lighting photodinamic therapy نامگذاری شده است. در این روش از نانوذرات سنتیلاتور(Seintilation luminescent nanoparticle ) با Psهایی که به صورت کووالان بر روی سطح آنها متصل شده است (از قبیل پورفیرینها) جهت درمان فتوداینامیک در شرایط درون تن بکار گرفته شده است [23]. با تابش پرتو یونیزان (از قبیل اشعه x) تابش لومینسانس از نانوذره ساطع می شود و Ps متصل شده به سطح ذره را فعال میکند در نتیجه تولید اکسیژن سمی تشدید میشود (به علت ترکیب فتوداینامیک تراپی با رادیوتراپی). باید توجه داشت که این سیستم با کاهش دوز اشعه یونیزان باعث کاهش آسیب این پرتو به بافتهای سالم اطراف بافت هدف میگردد. کاربردهای بیولوژیکی مستقیم از این روش هنوز بکار گرفته نشده است. از جملهی این نانوذرات می توان به نانوذره با ترکیب ( +BaFBr: Eu+, Mn) اشاره کرد.


    6-3- نانوذراتUpconversion


    به طور کلی مواد لومینسانس با حالت تحریکی سهگانه (که تحت عنوان فسفر نامیده می شوند) نور با انرژی بیشتر نسبت به نور تحریکی را با مکانیسمهای متفاوت از جمله Upconversion و جذب دوفوتونی خودبهخودی (Spontanous two photonabsorbion ) از خود نشر می کنند. درجذب دوفوتونی انتقال از حالت پایه به حالت تحریک شده با جذب خود به خود دو فوتون صورت میگیرد از لحاظ مکانیک کوانتوم این امر نیازمند ایجاد یک تراز میانی فرضی (Virtiual intermadaltestate ) برای جذب فوتون اول است. Upconversion متکی بر جذب گسسته پیدرپی و لومینسانس پلهای است در حالی که حداقل دو جزء ناپایدار (معمولاً یون) درگیر در فرآیند باشند اولین جزء به عنوان ذخیره تحریک و جزء دوم به عنوان حالت تابش بکار میرود(شکل 3). این پروسه کارایی بیشتری نسبت به جذب دو فوتونی دارد و نیازمند تابش همدوس نیست و حالتهای میانی واقعی را درگیر می کند (Real Intermediate state)(شکل3). تابشهای آنتی استوکس برای پروسه upconversion ده الی صد مرتبه ی kT (دما(T) ضرب در ثابت بولتزمان (k)معیاری از انژی در مقیاس مولکولی است) بیشتر از انرژیهای تحریکی است، هر دو مکانیسم upconversion و TPA از آنجایی که با طول موجهای تابشی بالا ایجاد میشوند در نتیجه پتانسیل دسترسی به تومورها و بافتهای عمقی تر را فراهم میآورند. نقش نانوذرات در این موارد تبدیل به نانومبدل میشود. این نوع از نانوذرات نمیتوانند موجب ایجاد اثر ROS شوند بنابراین نیاز به اتصال یک Ps مناسب دارند.


    Up converting Nanoparticle)UCN) ترکیبی در اندازه های نانو است که با استفاده از جذب تابش NIR یا IR به وسیله یون فلزات واسطه لانتدانیدها (Lanthanides) و اکتینیدها (actinides ) که در داخل یک میزبان مناسب آلاییده (dope) شدهاند تولید فوتونهایی با انرژیهای بالاتر میکند. بعضی اوقات تحت عنوان (UCP) Up converting phosphor نامیده میشوند و به عنوان ذرات سرامیکی زیر میکرون حاوی لانتانیدها که با جذب IR تابش مرئی دارند شناخته میشوند. برای کاربردهای بیولوژیکی، هستهی نانوکریستال بایستی خصوصیات مناسبی علاوه بر شکل و خصوصیات اپتیکی را برای اتصال مولکولهای زیستی و مهندسی سطح را داشته باشد.


    مواد مختلفی به عنوان پوشاننده و یا دوپانت(dopant)در UCNها شناخته شدهاند که بعضی از آنها دارای کاربردهای واقعی یا بالقوه در بیولوژیاند. مواد یونی معمولاً از کریستالهای نادر خاکی مثل لانتانیدها و اکتنیدها هستند که در یک ماتریکس کریستالی مناسب دوپ شدهاند. یکی از هستههای معمول برای کاربردهای بیولوژیکی NaFY4 است که اخیراً با +Er3+/Yb3 و یا +TM3+/Yb3 دوپ شده است و ذراتی با سایز میکرومتر را تشکیل داده است





    شکل 2-طرح ساختارومکانیسم نانوذراتUpconverting . این نانوذرات، نور باطول موج بالاراجذب کرده وباتبدیل به نور باطول موج کوتاه ومناسب به Psموجود درسطح نانوذره انتقال میدهند




    اولین گزارش از استفاده PDT با UCNها مربوط به استفاده از +NaYF4:Yb3+.Er3 پوشش داده شده با یک لایه نازک متخلخل سیلیکا حاوی PsMerocyanine-370 و عوامل اختصاصی تومور متصل شده به سطح آن است. در مطالعات بعدی از نانوکرسیتال NaYF4آلاییده شده با عناصرEr و Ybکه آن را با پلیمرهای پلیوینیل پرولیدن (PVP= Poly vinylpyrrolidone) و پلی اتیلن ایمن (PEI= Poly ethyleneimine) پوشانده شدند، استفاده شد. ذرات حاصله اندازهی 50 نانومتر و بار مثبت سطحی داشتند برای استفاده در فتوداینامیک تراپی ترکیب حساس به نور ZnPc(قلع فتالوسیانین ) بر روی سطح این نانوذرات قرار داده شد (شکل2) این سیستم نانوذره ای دارای سه عملکرد بسیار جالب توجه بود؛ حل کردن ZnPc غیر قطبیی ، کمک به تابشهای کم انرژی به سنتز پرانرژی مورد نیاز برای تحریک ZnPcو کمک به هدفمند کردن ZnPc به سلولهای توموری هدف.


    به طور کلی استفاده از UCN ها چندین مزیت دارد:


    1. امکان بررسی بافتهای عمقی تر با نور NIR
    2. نور NIR نمی تواند موجب تخریب بافتی شود.
    3. نانوذرات به علت اثر EPR تمایل به رسوب در بافتهای توموری را دارند البته این خاصیت با اتصال عوامل هدفگیری بر سطح ذرات تشدید می شود.





    شکل3- مقایسه مکانیسم فلورسانس معمول، فلوروسانس جذب دو فوتونیوفلورسانسupconversion،درم کانیسم فلورسانس نورتابشی طول موج بلندتری ازنورتحریکی دارد درمکانیسم جذب دوفوتونی ازدوفوتون همدوس جهت ایجاد حالت تحریکی استفاده شده و درمکانیسمupconversion




    7- نتیجه گیری


    به رغم سابقه نسبتا طولانی،نورپویا درمانی در فاز کلینیکی در مقایسه با سایر روشها به خوبی بکار گرفته نشده است ولی ظهور نانومواد و نانوساختارها امیدهای فراوانی را در جهت افزایش این روش درمانی را ترسیم میکند.نورپویا درمانیهماکنون با مشکلاتی از جمله عدم تایید Ps از طرف سازمانهای مربوطه ، آبگریز بودن Ps و عدم تجمع انتخابی مقدار کافی ازPs در بافت های آسیب دیده روبرو است. نانوذرات به خوبی میتوانند داروهای آبگریز را در خود جای دهند و با استفاده از اثر(Enhanced Permeability and Retention (EPR و یا اتصال آنتی بادی منوکلونالباعث افزایش تجمع Ps در بافت هدف شوند . نانوذرات همچنین به عنوان یک جایگاه مناسب برای ترکیب روش PDT با سایر روشهای درمانی و یا تشخیصیمانند MRIمیتواند بکار گرفته شوند.
    نانوذرات تخریب پذیر باعث رهایش مناسب Ps در بافتهای هدف میشوند در حالیکه نانوذرات غیر تخریبپذیر عمدتا از طریق رهایش گونه های اکسیژن فعال به سلولهای هدف عمل میکنند و خود Ps به صورت کاتالیست تا زمانی که از سلولهای خارج نشود قابل استفاده است.
    ظهور نانوذرات فعال در PDT میتواند باعث افزایش دسترسی به بافتهای عمقیتر در این روش شود این نانوذرات یا به صورت Ps هستند و یا اینکه تابش اشعه X وو مادون قرمز نزدیک (Near Infra Red) راتبدیل به طول موج مناسب برای Ps متصل شده به نانوذرات میکنند البته مطالعات کلینیکی کمی با این نانوذرات صورت گرفته و هنوز هم سوالاتی در مورد دوز مناسب دارو و اشعه عوارض جانبی و مزایای کلینیکی این نانوذرات مطرح است.




    1 - سید محمد امینی (نویسنده اول) - دکتری تخصصی - نانو فناوری پزشکی - دانشگاه علوم پزشکی تهران دانشکده فناوری های نوین پزشکی
    2 - اسماعیل میرزایی (نویسنده مسئول) - دکتری تخصصی - نانو فناوری پزشکی - دانشگاه علوم پزشکی تهران دانشکده فناوری های نوین پزشکی
    .
    [Only Registered and Activated Users Can See Links. Click Here To Register...]











  6. 3
  7. #14
    samane.metal
    مدیـــر بازنشسته
    تاریخ عضویت
    2013/12/03
    محل سکونت
    Tehr@n
    نوشته ها
    455
    195
    882
    کلیات: نانوتكنولوژي بر اساس تعريفي كه انستيتوي رسمي نانوتكنولوژي ارائه داده تحقيق و توسعه در سطح اتم ها، مولكول ها و مولكول هاي غول آسا با مقياس طولي 100-1 نانومتر است.به سبب نوین بودن اين علم انتظار می رود كه با ورود به هر عرصه ای تحول ایجاد کند به ويژه در عرصه پزشكي كه به خاطر قابليت هايي كه نانوتكنولوژي با تسلط بر تك تك سلول هاي بدن در اختيار پزشك قرار مي دهد مي تواند موجب يك تحول عظيم و به نوعي يك انقلاب گردد.كاربردهانانوتكنولوژي ابزارها، ماشين ها و فرآورده هاي فراواني در اختيار دارد كه مي توان از آنها براي كاربردهاي مختلف به نحو احسن استفاده كرد.به عنوان مثال يك كاربرد نانوتكنولوژي در ترميم سلولي است بااستفاده از روبات هاي در مقياس نانو كه نانو بوت نام دارند در بدن جست و جو صورت مي گيرد و نيازهاي سلول ها( مثل ترميم آنها) كشف مي شود و مواد لازم براي رفع اين نيازها در اختيارشان قرار داده مي شود. همچنين در مواردي مثل آسيب مغزي هم اين نانوبوت ها stemcell هاي موضع را تحت كنترل خودشان در مي آورند و آنها را به سمت تمايز به سلول عصبي سوق مي دهند و به اين ترتيب آسيب را ترميم مي كنند.مورد بعدي كاربرد نانوتك در پزشكي ، درمان سرطان است. امروزه از روش هايي مثل شيمي درماني و روش فتوديناميك استفاده مي شود اما اين روش ها با عوارض جانبي زيادي همراهند مثلاً شيمي درماني ضمن آسيب به سلول هاي سرطاني ، سلول هاي سالم را هم تحت تأثير قرار مي دهند و به عنوان مثال موجب سركوب مغز استخوان، ريزش مو و نيز عوارض شديد كليوي مي شود. اما با كمك نانوتكنولوژي ، می توان مواد لازم براي از بين بردن سلول هاي سرطاني را در پوسته هاي متصل به آنتي بادي ذخيره کرد و اين محموله ها به درون بدن تزريق نمود و محموله های مذکور با كمك آنتي بادي ها سلول هاي سرطاني را پيدا مي كنند و مواد درون خود را آزاد مي كنند و بدين ترتيب فقط سلول هاي سرطاني را از بين مي برند و ديگر به سلول هاي سالم آسيب نمي رسانند.

    كاربرد بعدي در مورد بيماري هاي قلبي عروقي است. نانوبوت ها ضمن پيدا كردن ترومبوزهاي عروق و از بين بردن آنها، قادرند بافت نكروزشده ی ميوكارد قلب را هم به حالت طبيعي خودش برگردانند. بدين ترتيب كه مواد لازم را در اختيار سلول هاي قلبي مي گذارند تا سلول هاي جديدي بسازند و آنها را جايگزين سلول هاي نكروزي كنند.از نانوتك در ساخت ارگان ها و ساختارهاي مصنوعي هم استفاده مي شود به اين صورت كه با استفاده از ابزارهاي نانوتكنولوژي پايه هاي مصنوعي بافت ها و اندام هاي مختلف را مي سازند و بعد از انتقال اين پايه ها به محيط ، سلول هاي طبيعي كه تمايل زيادي براي اتصال به اين پايه ها دارند، به آنها مي چسبند و در نتيجه بافت يا اندام مورد نظر ساخته مي شود تا به حال بااين روش بافت استخواني، پوست و غضروف را تهيه كردندو پيش بيني مي شود بافت هاي ديگر هم توليد شود.همچنين با استفاده از نانوتك مي شود پروتزهاي درون بدن (مثل دريچه قلب مصنوعي) را به نحوي بسيار سازگار تر از مدل امروزي ساخت و در بدن جايگذاري كرد.از نانوتك در پيوند اعضا و براي كاهش احتمال پس زدن عضو پيوندي هم استفاده مي شود. به اين ترتيب پيوند عضو حتي در صورت عدم شباهت HLA دهنده و گيرنده پيوند قابل انجام است. با استفاده از فرآيندهاي نانوتكنولوژينانوتك به از بين بردن آثار پيري كمك مي كند. آثاري مثل لك ها، خطوط و چروك هايي كه هر چند امروزه به كمك ليزر هم از بين مي روند اما با استفاده از ابزارهاي نانوتكنولوژي اين كار خيلي بهتر و دقيق تر انجام مي شود و تا زمان عود اين آثار مدت بيشتري طول مي كشد. نانوتكنولوژي با استفاده از ابزارهايي كه در اختيار دارد كنترل پزشكي يا medical monitoringرا هم به بهترين نحو براي ما انجام مي دهد به نحوي كه اتفاقات غير طبيعي را record مي كند و پزشك را در جريان آنها قرار مي دهد به اين ترتيب نقش شاياني را در تشخيص زودرس بيماري ايفا مي كند. اين ویژگی می تواند مرگ ناشي از بيماري هاي مزمن را به حداقل ميزان ممكن برساند.البته اين كنترل مي تواند در دوران بارداري در مورد جنين هم صورت بگيرد و اختلالات و آنومالي هاي جنين را به پزشك گزارش بدهد.نانوتك ديابتي ها را هم از فوائد بيشمار خودش محروم نگذاشته است با استفاده از اين علم ديگر نيازي نيست ديابتي ها براي آگاهي از قند خون خودشان خونگیري انجام بدهند بلكه لنزهاي تماسي خاصي را كه با فناوري نانوتكنولوژي تهيه شدند به چشم مي گذارند و هنگام تغيير سطح قند خون ، رنگ اين عدسي ها تغيير مي كند و بيمار مي تواند به موقع اقدامات لازم را انجام بدهد. يكي از مهمترين فوايد نانوتكنولوژي تغيير و اصلاح ژنوم است كه با استفاده از اين خاصيت مي شود خيلي از بيماري هاي ژنتيكي را درمان كرد. البته امروزه براي اين امر از ويروس هاي تغيير ژنتيكي يافته استفاده مي شود كه نانوتكنولوژي نسبت به اين روش فوق العاده ايمن تر است.امروزه تجويز دارو با مشكلات متعددي همراه است، از جمله آنها مي توان به موارد زير اشاره كرد:1) داروها توسط بيماران مصرف مي شوند و ممكن است هر وعده دارويي به موقع و به ميزان كافي مصرف نشود يا حتي بعضي وعده ها فراموش شوند.2) از آنجايي كه گيرنده داروها اغلب در نقاط مختلف بدن وجود دارد، علاوه بر بافت هدف ساير بافت ها و ارگان ها تحت تأثير دارو قرار مي گيرند و عوارض جانبي پديد مي آيند.با استفاده از نانوتكنولوژي داروها را در پوشش هاي خاص از جنس نانوپوسته (شيشه پوشيده شده با طلا) قرار مي دهند و محموله هاي مذكور را به بدن تزريق مي كنند. اين مواد در خون گردش كرده و در موضع مورد نظر به آنها طول موج خاصي تابيده مي شود كه موج خروج مواد دارويي از بسته هاي مذكور دقيقاً در موضع مطلوب مي گردد. از آنجايي كه حامل هاي دارويي اندازه كوچكي دارند مي توانند پس از تحريك توسط طول موج مناسب وارد سلول شوند و در صورت نياز سلول مواد خود را آزاد كنند. بدين ترتيب داروها نه تنها در ارگان هدف بلكه در سلول هاي هدف عمل مي كنند و عوارض جانبي به حداقل ممكن مي رسد. از خواص محموله هاي دارويي نانوني مي توان به سازگاري آنها با بدن، قابليت جذب مجدد و قابليت اتصال آسان به دارو اشاره كرد.ابزارها:همه كاربردهايي كه ذكر شد با استفاده از ابزارهاي نانوتكنولوژي انجام مي گيرند اما اگر بخواهیم خاصاً چند تا از آنها را ذکر کنیم مي توانیم به فيبر نوري اشاره نماییم. وسيله اي كه قطر نوكش تنها nm40 است و در شناسايي نحوه عملكرد سلول ، مولكول ها و پروتئینهاي مترشحه از آن و نيز مطالعه ژنوم سلول بسيار مفيد است.ابزار ديگر nanochip ها هستند كه براي كنترل تشنج و همچنين براي باز گرداندن حس از دست رفته يك ناحيه از بدن مفيد هستند. همچنين كاربرد بسيار مهمي كه اميد دارند از nanochips ها حاصل شود، توان بخشي مجدد ارگان فلج شده است به نحوي كه nanochips واسطه CNS و PNS ارگان فلج شده قرار بگيرد و بدين ترتيب ارگان هاي فلج شده ناشي از مشكلات عصبي را مجدداً به حركت در بياورد.يكي ديگر از ابزارهاي شگفت انگيز نانو فلرن است كه با وجود آنكه 6 برابر از فولاد سبكتر است، 100 برابر آن مقاومت دارد و از مس رساناتر است. فلرن ها براي تزريق به يك سلول منفرد، توليد ماهيچه هاي مصنوعي و برخي موارد ديگر به كار برده مي شوند.
    حرف آخردر نيم قرن اخير شاهد ظهور علوم متفاوتي مثل کامپیوتر و الکترونیک بوده ايم كه بلافاصله توسط كشورهاي توسعه يافته ربوده شده و اين كشورها با سرمايه گذاري فراوان خود را به عنوان يك كشور مادر در آن زمينه مطرح نموده و اكنون سال ها است كه از ثمرة سرمايه گذاري هاي اوليه خود بهره مي برند و سود اقتصادي زيادي نصيب خود مي كنند. اميد آن است كه كشور عزيزمان نيز بتواند با سرمايه گذاري مناسب و جرأت علمي و تصميم گيري به موقع، از ساليان طلايي علم نانو حداكثر بهره برداري را بنمايند و با مطرح نمودن خود به عنوان یکی از قطب های نانوتکنولوژی در جهان، از فوائد بی شمار آن در زمینه های پزشکی، دندان پزشکی، داروسازی، عمران، الکترونیک، معماری و حفظ آثار باستانی و بسیاری از علوم دیگر برخوردار گردد. بدیهی است تحصیل این مهم، گام ارزنده ای در جهت پیشرفت علمی و سرمایه گذاری مطمئن برای توسعه اقتصادی میهن عزیزمان است.


    منبع: وبسایت دانشجويان پزشكي دوره 29 همدان
    خدایا!

    من اگر بد کنم تو را بنده ی دیگر بسیار است...

    تو اگر مدارا نکنی مرا خدای دیگر کجاست؟؟؟

    [Only Registered and Activated Users Can See Links. Click Here To Register...][Only Registered and Activated Users Can See Links. Click Here To Register...]
  8. 3
  9. #15
    آسمون
    ناظـم سایـت
    تاریخ عضویت
    2012/11/06
    محل سکونت
    زیر چتر آسمون...
    سن
    27
    نوشته ها
    1,608
    3,143
    2,397

    دارو رسانی هدفمند بوسیله دندریمرها (1)

    .
    دارو رسانی هدفمند بوسیله دندریمرها (1)

    دندریمرها دسته جدیدی از مواد پلیمری با انشعابهایی هستند که همگی از یک هسته منشأ گرفته اند و به عنوان ماکرومولکول هایی با ساختار شاخه ای سه بعدی توصیف می شوند. ساختار این مواد تاثیر بسزایی بر خواص فیزیکی و شیمیایی آنها دارد. به دلیل رفتارهای بینظیر دندریمرها، از آنها در محدوده وسیعی از کاربردهای بیوپزشکی و صنعتی استفاده میشود. به طور سنتی شیمی پلیمر و تکنولوژی، بر پلیمرهای خطی که تنها شامل تعدادی انشعابهای کوچک یا بزرگ هستند، متمرکز شده است. اخیراٌ یافت شده که ماکرومولکولهای با انشعاب های زیادهم مرکز یعنی همان دندریمرها نسبت به پلیمرهای متداول میتوانند متفاوت باشند و ساختار این مواد نیز تاثیر زیادی برکاربردهای آنها خواهد داشت.ویژگی های بی نظیر دندریمرها شامل اندازه یکسان، بالاترین درجه ایجاد شاخه، حلالیت در آب و وجود حفره های درونی، آنها را برای کاربردهای دارورسانی و بیولوژیکی جذاب کرده است. آنچه دراین مقاله خوانده میشود مروری بر خواص فیزیکو شیمیایی و کاربردهای پزشکی و دارویی دندریمرها خواهد بود.







    ١- مقدمه


    دندریمرهاخانوادهای از پلیمرهایی سه بعدی و در ابعاد نانو هستند کهدر محلول، با ساختار کروی فشرده مشخص میشوند (شکل ١). تحقیقات بر دندریمرها در دهه ١٩٧٠آغاز شد اما در سال١٩٨٤بودکه اولین خانواده ازپلیمرهای با شاخههای زیاد توسط تومالیاوهمکارانش کشف شد. این مولکولهای با انشعابهای زیاد دندریمر نامیده شدکه واژه ای یونانی وبرگرفته شده از دندرون(Dendron)، به معنای درخت است. در همان زمان گروه دیگری چنین ماکرومولکولهایی را گزارش کرده و آن را آربورول (arborols) نامیدند که در زبان لاتین به معنی درخت است. به جای دندریمر واژه مولکولهای آبشاری نیز استفاده میشد اما بهترین واژه همان " دندریمر" است.





    شکل ١- مشخصات کلی دندریمر شامل هسته، نسل ها( دندریمری با چهار نسل، سمت راست) و گروههای سطحی انتهایی


    با اینکه می توان منشاء دندریمرها را پلیمرهای خطی و سپس پلیمرهای منشعب دانست، اما ویژگی های ساختاری شگفت انگیز دندریمرها و ماکرومولکول های با شاخه های زیاد، کاملا با ویژگی های پلیمرهای سنتی متفاوت است. با وجود استفاده پلیمرها در سیستم های دارورسانی، دندریمرها در مقایسه با آنها حائز منافع بیشتری هستند. آنها چند پاشیدگی (polydispersity) محدود و ابعادی در حد نانومتر دارند که موجب عبور آسانتر از سدهای بیولوژیکی می شود. دندریمرها می توانند مولکول های میهمان را به وسیله گیرنده ها موجود در سطح خود حمل ویا درون حفرات موجود در بین شاخه ها کپسوله کنند.

    ٢- روش تهیه دندریمرها

    دندریمرها معمولا به دو روش واگراوهمگراتهیهمیشوند.در روش واگرا دندریمرها از هسته مولکول چند عاملی به سمت اطراف رشد میکنند. هسته مولکول(G0) با مولکولهای مونومرواکنش داده واولین نسل(G1)دندریمررا تولید میکند. در مرحله بعد این سطح جدید مولکول است که برایواکنش با مونومرهای بیشتر فعال میشود.در شکل(A)٢مراحل برای تولید چندین نسل نشان داده شده و یک دندریمر مرحله به مرحله ساخته میشود.









    شکل٢–سنتز دنریمر ها به روش واگرا (A) و همگرا(B)


    روش واگرا برای تولید مقادیر زیاد دندریمرها مناسب است. ولی مشکلاتی مثل واکنشهای جانبی و واکنش های کامل نشده که منجر به نقص در ساختار میشود را در پی خواهد داشت. برای جلوگیری از واکنشهای جانبی و برای مجبور کردن واکنش به کامل شدن، مقادیر زیادی از واکنش دهندهها مورد نیازاند که این خود مشکلاتی را در زمینه خالص سازی محصولات نهایی ایجاد میکند.روش همگرا به عنوان پاسخی به ضعفهای سنتز واگرا توسعه پیداکرد. در روش همگرا دندریمر به صورت مرحله ای و از گروه های انتهایی به سمت درون ساخته میشود. وقتی انشعابهای دندرونهابه اندازه کافی بزرگ شوند، به هسته مولکول چند عاملی متصل میشوند(شکلB٢).روش رشد همگرا چندین فایده دارد از جمله اینکه خالص سازی محصول موردنظر نسبتا آسان است و وقوع نقص در ساختار نهایی به کمترین حد ممکن می رسد اما روش همگرا اجازه تشکیل نسلهای زیاد را نمی دهد چون در واکنش بین دندرونها و هسته مولکول ممانعت های فضایی رخ می دهد.دندریمرها پس از تشکیل شامل هسته مرکزی، انشعاب و حفرات درونی هستند (شکل١).


    3-ویژگی های دندریمرها

    برخلاف پلیمرهای خطی، دندریمرها ماکرومولکولهایی هستند که از یک هسته منشعب می شوند و همه انشعابات درنهایت به یک هسته مرکزی می رسند. در ساخت دندریمرها اندازه و جرم مولکولی آنها به طور دقیق قابل کنترل است. حضور تعداد زیادی انشعاب انتهایی موجب افزایش انحلال پذیری و اختلاط پذیری و واکنش پذیریدندریمرها میشود. انحلال پذیری دندریمرها به شدت تحت تاثیر طبیعت گروههای سطحی قرار دارد برای مثال وجود گروههای آب دوست باعث میشود که دندریمرها در حلالهای قطبی محلول باشند و گروههای انتهایی آبگریز موجب انحلال پذیری بیشتر دندریمرها در حلالهای غیرقطبی می شود. اهمیت دندریمرها در اینجا مشخص می شود که تاثیر گذاری درمانی هر دارویی به انحلال پذیری خوب آن در محیط آبی بدن وابسته است. تعداد زیادی از مواد با خاصیت درمانی قوی موجوداند اما به دلیل نامحلول بودن، برای اهداف درمانی مورد استفاده قرار نمی گیرند. دندریمرهای محلول در آب قابلیت اتصال به مولکولهای آبگریز با خواص ضدقارچی یا ضدباکتریایی را دارند. احتمال آزادسازی داروی متصل شده بر اثر تماس با موجودات زندة مورد هدف وجود دارد و بنابراین این کمپلکس ها به عنوان سیستمهای تحویل دهنده دارو لحاظ می شوند.

    ویژگی های بی نظیر دندریمرها مثل اندازه کنترل شده، تک پاشیدگی (monodispersity) و گروه های سطحی تغییرپذیر، این مولکول ها را برای کاربردهای بیوپزشکی مطلوب می سازد. گروههای انتهایی در دندریمرها می توانند توسط عامل های مختلف درمانی و تصویربرداری، به طور خاص و کنترل شده عامل دار شوند، که این خود پتانسیلی برای استفاده آنها دردارورسانی هدفمند محسوب می شود. علاوه بر آن از وجود حفرههای خالی در دندریمرها برای کپسوله کردن مولکولهای دارویی آبگریز استفاده می شود. وجود گروههای آمین نوع سوم در دندریمرهای پلی آمیدوآمین (PAMAM= Polyamidoamine) ایجادکننده برهمکنش های اسید- باز وپیوندهای هیدروژنی است، همانطور که باعث برهمکنش های غیرکوولانسی با مولکول های کپسوله شده میزبان می شود. همه این ویژگی ها باعث می شود که دندریمرها عامل هایی مناسبی برای انحلال پذیری داروهای آبگریز باشند. پیدایش دندریمرهای عامل دارشده با پلی اتیلن گلیکول(PEG)که دندریمرهایی با ابعاد بزرگتر محسوب می شوند باعث انحلال پذیری در آب و افزایش بارگیری دارو می شود. نسل G3 وG4 از دندریمرهای "PAMAM" که با آمین عامل دار شده اند برای کپسوله کردن داروی ایبوپروفن و بررسی میزان جذب آنها به سلول استفاده شده اند.

    4- انواع دندریمرها

    در سال های اخیر دندریمرهای مختلفی با کارایی های گوناگون برای تحقیقات تمرینی و آزمایشگاهی مورد سنتز قرار گرفته ان، به دلیل اینکه آنها ساختاری پر شاخه ای، اشکال متقارن و تک پاشیدگی دارند. در ادامه برخی از دندریمرها با خواص متفاوت را بررسی می کنیم.

    1-4- دندریمرهای کریستال مایع

    این دسته از دندریمرها شامل مونومرهای مزوژنیک (کریستال های مایع) مثل دندریمرهای کربوسیلان عامل دارشده مزوژن، هستند. اولین دندریمر کریستال مایع با گروههای سین نامویل ساخته شد. به دلیل خصلت ایزومریزاسیون E-Z در آنها، قادر به آزادسازی هدفمند دارو هستند.

    2-4- تک تو دندریمرها

    تکتو دندریمرها (Tecto-dendrimers) متشکل ازیک دندریمر مرکزی هستند که با دندریمرها پیرامونی احاطه شده اند. شکل3، هسته – پوسته تک تو دندریمرPAMAM را نشان می دهد. تک تو دندریمرهای ساخته شده برای اهداف دارویی و بیولوژیتوسط موسسه نانوتکنولوژی میشیگان قابلیت های زیر را دارند: تشخیص سلول بیمار، تشخیص ناحیه بیماری، دارورسانی، گزارش وضعیت و بازده درمان.







    شکل 3-هسته- پوسته تکتو دندریمر PAMAM



    3-4- دندریمرهای کایرال

    کایرالیتی در دندریمرها بر اثر وجود شاخه هایی که به لحاظ شیمیایی یکسان ولی به لحاظ ساختاری کاملا متفاوت اند( گونه های کایرال)ایجاد می شود. با توجه به تمایزهایی که می توان با وجود ترکیبات کایرال در این گونه ها به کار برد دندریمرهای کایرال هم در آزادسازی هدفمند دارو و تشخیص ترکیبات کایرال در بدن موثر هستند.

    4-4- دندریمرهایPAMAMOS

    دندریمرهای پلی(آمیدوآمین-اورگانوسیلیکون) (PAMAMOS= poly(amidoamine-organosilicon) ) که به طور شعاعی قرارگرفته اند به مایسلی تک مولکولی تبدیل می شوند که پلی آمیدوآمین polyamidoamine (PAMAM) هسته دوست در داخل آن و اورگانوسیلیکون (OS= organosilicon) آبدوست در بیرون قرار می گیرد.

    5-4- دندریمرهای هیبریدی

    دندریمرهای هیبریدی ترکیبی از پلیمرهای دندریتیک و خطی در قطعات هیبریدی یا در فرم های کوپلیمر پیوندی هستند.

    6-4- دندریمرهای پپتیدی

    دندریمرهای حاوی پپتید بر سطح بدنة دندریمر سنتی و دندریمرهای حاوی اسیدآمینه،به عنوان دندریمرهای پپتیدی تعریف می شوند. این پپتیدها می توانند در واحدهای شاخه ای یا هسته، قرارگیرند. به دلیل خصوصیات بیولوژیکی و درمانی،دندریمرهای پپتیدی نقش مهمی درحوزه های مختلف مثل سرطان، ضدباکتری، ضدویروس، سیستم اعصاب مرکزی، بی حس کننده، آسم، آلرژی و متابولیسم کلسیمدارند. به خاطر جذب شدن آنها به سلول، پپتیدها برای دارورسانی بسیار مفیداند.

    7-4- گلیکودندریمرها

    واژه" گلیکودندریمر" برای معرفی دندریمرهایی استفاده می شود که در ساختارشان کربوهیدرات ها قراردارند. شکل4، این دندریمرها را نشان می دهد که در دارورسانی کاربرد دارند.

    8-4- PAMAM دندریمرها

    از میان دندریمرها PAMAM ها هستند که در دارورسانی خیلی مورد توجه قراردارند، شکل5 یک PAMAM دندریمر با سه نسل را نشان می دهد. بسیاری از PAMAM دندریمرهای با سطوح تغییریافته، محرک سیستم ایمنی نیستند، در آب محلول اندو حاوی آمین های انتهایی قابل تغییری هستند که می تواند به مولکول های میهمان یا هدف مختلف بپیوندند. حفره درونیPAMAM دندریمرهابه دلیل ساختار بی نظیراش که حاوی اتصالات سه گانه آمین و آمیدی است، می تواند میزبان مولکول های فلزی یا میهمان باشد.






    شکل 4- گلیکودندریمر پوشیده شده با کربوهیدرات







    شکل 5-PAMAM دندریمر با ٣نسل(G3)


    5- بحث و نتیجه گیری

    از وقتی که اولین دندریمر سنتز شد علاقه روز افزونی در شیمی دندریمرها ایجاد شده است. پیشرفت در پلیمریزاسیون کنترل شده و تکنیک های سنتزی، منجر به توسعه ساختارهای به خوبی کنترل شده دندریمری با تعداد زیادی از گروه های سطحی شده است. این مقاله به طور کاملا تخصصی به مبحث دندریمرها پرداخته و بر نحوه تهیه آنها که به دو روش واگرا و همگرا است، اشاره دارد. در این مقاله با ویژگی ها و انواع دندریمرها آشنا می شویم. انواع دندریمرهای مطرح شده عبارتند از: PAMAM دندریمرها،گلیکودندریمرها، دندریمرهای پپتیدی، دندریمرهای هیبریدی، دندریمرهای PAMAMOS ، دندریمرهای کایرال، تک تو دندریمرها و دندریمرهای کریستال مایع.


    1 - سید حسین مصطفوی (نویسنده اول) - کارشناسی ارشد - نانو فناوری پزشکی - دانشگاه علوم پزشکی تهران
    2 - اسماعیل میرزایی (نویسنده مسئول) - دکتری تخصصی - نانو فناوری پزشکی - دانشگاه علوم پزشکی تهران دانشکده فناوری های نوین پزشکی










    .
    [Only Registered and Activated Users Can See Links. Click Here To Register...]











  10. 3
  11. #16
    آسمون
    ناظـم سایـت
    تاریخ عضویت
    2012/11/06
    محل سکونت
    زیر چتر آسمون...
    سن
    27
    نوشته ها
    1,608
    3,143
    2,397

    Lightbulb دارو رسانی هدفمند بوسیله دندریمرها (2)

    .
    دارو رسانی هدفمند بوسیله دندریمرها (2)

    در حدود۴۰% از داروهای توسعه یافته جدید توسط صنعت داروسازی رد میشوند وبه دلیل پایین بودن سرعت پخش و دسترسی زیستی به آنها به دلیل انحلال پذیری کم در آب و یا نفوذپذیری پایین از غشاء سلولی، هرگز هیچ منفعتی برای بیمار نخواهندداشت. تکنولوژی های تحویلی جدید مثل نانوساختارها، می توانند در رفع این مشکل کمک کننده باشند. سطوح بالای کنترل بر معماری دندریتیکی(اندازه، دانسیته شاخه هاو عوامل سطح)، دندریمرها را حاملهایی مناسب کرده است. بسیاری از داروهای کوچک تجاری به شیوه های مختلف بر دندریمرها بارگیری شده و برای انواع مختلف تحویل، مناسب سازی شده اند. بخش اعظم این مقاله به این دو مورد اختصاص یافته است.






    ۵- مقدمه


    توسعه نانوساختارهای مولکولی با ابعاد ذره و شکل مناسب، برای کاربری بیوپزشکی مثل تحویل مواد دارویی فعال، مواد تصویر برداری یا انتقال ژن، مورد توجه قرار گرفته است. برای مثال، عموما سازه های مورد استفاده به عنوان حامل در دارورسانی می بایست در محدوده نانومتر بوده و در اندازه یک شکل باشند تا توانایی هایشان در عبور از غشاء و کاهش خطر پاکسازی از بدن از طریق کبد و طحال، افزایش یابد.
    پلیمرهای دندریمری و یا دندریمرها یک نمونه از ساختارهای برای حمل دارو محسوب می شوند. توانایی مناسب سازی خواص دندریمرها برای نیازهای درمانی، آنها را حاملهایی ایده ال برای داروهای با مولکولهای کوچک و بیومولکولها کرده است. حاملهای دندریمری می توانند از طریق انواعی از اتصالات، دارو را به طرق مختلف ازجمله پوست، چشم، دهان و ریه، تحویل دهند.



    6- مکانیسم های بارگیری دارو در حاملهای دندریمری




    1-6- کپسوله شدن فیزیکی مولکولهای دارو


    ازمهمترین خواص دندریمرها احتمال کپسوله شدن مولکولهای میهمان درحفره های درونی آنها است. اولین کپسوله شدن فیزیکی مولکولهای دارویی کم محلول در حفره خالی دندریمرها،توسط آزمایشات Vogtle و همکارانش، نشان داده شد(شکل6). پلیمر با محلول دارو به طور ساده مخلوط می شودو داروی آب گریز از طریق برهمکنشهای آب گریز به هسته غیرقطبی میپیوندد. بعداز برقرار شدن تماس فیزیکی بین مولکولهای میهمان و حامل دندریمری، آزادسازی مولکولهای کپسوله شده در محیطآبی توسط مجموعه ای از برهمکنشهای غیرکوولانسی مثل نیروهای آبگریز، پیوندهای هیدروژنی، ممانعتهای فضایی و برهمکنشهای الکتروستاتیک کنترل میشود. برای به حداکثر رساندن ظرفیت بارگیری مولکولهای دارو توسط دندریمرها، میبایست ساختار پلیمر مخصوصا خصوصیات حفره درونی به دقت مورد ملاحظه قرار گیرد.




    Meijer و همکارانش مثالی دیگر از کپسوله شدن، را گزارش کردندکه طی آن مولکولهایکوچک roseBengal یا p- نیتروبنزوئک اسید درون محفظه دندریمری از پلی- پروپیلن ایمین با ٦٤ انشعابپیرامونی، گیر انداخته شد. سپس سطح دندریمر بوسیله واکنش گروههای آمین انتهایی با یک آمینو اسید (L- فنیل آلانین)پوشیده شد و مولکولهای میهمان درون محفظه کپسوله شدند. هیدرولیز لایه خارجی باعث آزاد شدن مولکول گیرافتاده میشود.


    گروه Meijer آزمایشهایی را نقل میکنند که در آنها موفق به گیراندازی چهار مولکول از Bengalrose یا هشت تا ده مولکول از p- نیتروبنزوئیک اسید، در یک دندریمرشدهاند. بنابراین بارگیری مولکولهای درمانیدر دندریمرهای مختلف به تعداد نسلدندریمر،ترکیب درونی، بارخالص سطحی ونوع و درجه عامل دارشدن گروههای سطحی بستگی خواهد داشت. این پارامترها حجم حفره درونی و برهمکنشهای فیزیکی بین مولکولهای میهمان و هسته دندریمری و بنابراین میزان بارگیری دارو و سرعت آزادسازی مربوطه را تحت تاثیر قرار میدهند.




    2-6- اتصال شیمیایی مولکولهای دارو


    ازاتصال شیمیایی داروهای ضدتوموری به گروههای سطحی دندریمرها، برای کنترل وآزادسازی زمانمند داروهای متصل شده استفاده می شود. تعداد زیاد گروههای سطحی و چند منظوره بودن ساختار شیمیایی دندریمرها اجازه اتصال داروهای ضدسرطانی مختلف و عاملهای تصویربرداری را میدهد. ضمن اینکه هندسه فشرده وکروی دندریمر در محلول حفظ می شود (شکل 6).






    شکل 6- مولکول های داروی آبگریز درون حفرات(سمت راست) ومولکول های دارویی(قرمز) برسطح دندریمر (سمت چپ)






    1-2-6- اتصال مستقیم دارو به دندریمر:


    در این روش مولکول های دارو با انواعی از اتصالات توسط گیرنده های موجود در سطح دندریمر گیرمی افتند. آزمایشات نشان میدهد که در مورد برخی از مولکولهای درمانی مثلبعضی از داروهای ضدسرطان، فرآینداتصال بهدندریمر به طورعمده انحلال پذیری داروی بارگیری شده را افزایش میدهد اما محدودیت درآزادسازی دارو، فعالیت ضدسرطانی رادرشرایط بالینی وآزمایشگاهی، کاهش میدهد.همچنین براساس مطالعات قرار گرفتن مولکول های دارویی ضدسرطان بر سطح دندریمر، پارامتری حیاتی برای ممانعت از بروزسمیت آنها است.




    2-2-6- اتصال حساس بهpH


    اهدافی نظیر تحویل دقیق دارو به سلول سرطانی و آزادسازی داروی ضدسرطان باعث توسعه جفت دندریمر- دارو با اتصالات هیدرولیز شونده شد. این اتصالات برای اینکه واجد فعالیت درمانی مطلوب باشند، می بایست در سیکل درون بدنی دست نخورده باقی مانده و یکباره و به طور درونی به سلول سرطانی وارد شده و داروی متصل شده را آزاد کنند. به نظر میرسد که تشکیل اتصالات حساس به pH در جفت دندریمر-دارومتناسب با معیارهای مورد علاقه است چون در سیکل بدنی (pH 7.4)پایدار باقی میمانند. اما در محیط اسیدی مثل اندوزومها/ لیزوزومها (pH 5-6)، هیدرولیز سریع، داروی ضمیمه شده را به درون سلول هدف آزاد میکند.
    اتصالات حساس به pH، تنها اسیدیته محفظه اندوزومی سلول را احساس میکنند وقادر به تشخیص سلول های سرطانی از سلول های سالم نیستند.بنابراین با توسعه اتصالات جدید شیمیایی که حساس به علامتهای خاص سرطان مثل آنزیمهای درون سلولی هستند،گزینشپذیری بیشتر درآزادسازی داروی به دست می آید. در این حالت داروی ضمیمه شده فقط در پاسخ به آنزیمهایی کهتنها توسط سلولهای سرطانی ترشح میشوند، آزاد می شود.


    3-2-6- اتصال حساس به نور


    دندریمرهایی با آنتن های دریافت کننده نور طراحی شده اند. در اینگونه از دندریمرها رنگریزههای جذبی در سطح خارجی قراردارند وانرژی نور را به سایر رنگریزههای واقع در هسته منتقل میکنند. با دریافت نور توسط گیرندههای نوری دندریمر، این امکان به وجود می آید که حفره آن باز یا بسته شود و لذا داروی گیر افتاده جذب و یا رها شود. نمونه ای از این آنتن های نوری توسط Archutو همکارانش گزارش شد. این دندریمر(پلی پروپیلین ایمین با ٣٢ گروه انتهایی آزوبنزن) بود که حفره هایش بطورفوتوشیمیایی باز می شد(شکل7). گروه های آزوبنزن در این دندریمر دست خوش واکنش ایزومریزاسیون نوری برگشت پذیر میشوند. ایزومر E با دریافت نور nm ٣١٣ به فرم Z تغییر مییابد و با نور 254 نانومتری یا گرما مجددا به ایزومراولیه یعنی E تبدیل میشود. اینچنین دندریمرهایی میتوانند برایeosinY نقش میزبان سوییچ شونده با نور را بازی کنند.(eosin:پودرکریستالی قرمز بافرمول، C20H8O5Br4 است که به صورت پودر با نمک سدیم یا پتاسیم ، در بیولوژی برای رنگ کردن سلول ها استفاده می شود). این تغییرات فوتوشیمیایی سطح دندریمرها باعث آزادسازی مولکولهای میهمان می شوند.








    شکل 7- دندریمر با گروه های آزوبنزن انتهایی و و نمونه ای از ایزومر E,Z آزوبنزن




    7- دندریمرها ی دارورسان


    اندازه نانومتری دندریمرها به آنها این اجازه را می دهد که از سدهای بیولوژیکی به آسانی عبور کنند. این ویژگی موجب می شود که دندریمرها مولکول های میزبان را درون یا با تشکیل پیوند در سطح خود نگه دارند.


    1-7- دندریمرها در دارورسانی پوستی


    در دوران اخیر دندریمرها کاربردهایی را در سیستم های دارورسانی پوستی یافته اند. معمولا داروهای زیست فعال دارای گروه های آبگریز در ساختارشان هستند که موجب کاهش انحلال پذیری در آب شده و از دارورسانی موثر به سلول ها جلوگیری می کنند. در نقطه مقابل دندریمرها قرار می گیرند که به شدت در آب محلول بوده و زیست سازگار هستند و می توانند ویژگی داروها مثل انحلال پذیری را بهبود بخشیده و دارورسانی را به طور موثری انجام دهند. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs= Nonsteroidal anti-inflammatory drugs)در معالجه روماتیسم و استئوآرتریتهای حاد و مزمن بسیار موثر اند ولی با تزریق دهانی NSAIDs، اغلب استفاده بالینی آنها به خاطر اثرات جانبی روده ای و معده ای و کلیوی محدود می شود. دارورسانی پوستی بر این اثرات جانبی غلبه کرده و سطح درمانی خون را مدت زیادی حفظ می کند. از نقایص دارورسانی پوستی، سرعت کم تحویل به خاطر سدهای پوستی است.


    داروی کتوپروفن متصل به دندریمرهای PAMAMG5در مطالعات آزمایشگاهی بر پوست بریده شده موش صحرایی نشان داد که ترشح کتوپروفن از کمپلکس کتوپروفن – دندریمر، ٤/٣ برابر بیشتر از ترشح کتوپروفن معلق در محلول نمکی نرمال است. اثرات ضد دردی داروها در موش بررسی شد. نتایج نشان می دهد که کمپلکس کتوپروفن – دندریمر، درد را طی ١-٨ ساعت پس از تزریق پوستی کاهش می دهددر حالی که دوز یکسانی ازکتوپروفن خالص علائم درد را بین٤-٦ بعد از تجویز پوستی دارو، کم می کند.


    2-7- دارورسانی دندریمرها از طریق دهان


    سیستم دهانی دارورسانی به دلایل منافع عمده اش، برای سالهای زیادی به عنوان شیوه ای غالب محسوب می شده چرا که به خوبی مورد پذیرش بیماران قرار میگرفته است. اما انحلال پذیری کم در آب و نفوذ ضعیف در غشاء های روده ای، از جمله نقطه ضعف های این سیستم محسوب می شوند. نفوذ داروی کم محلول ناپروکسین از طریق اپیتلیال مورد بررسی قرار گرفت. پایداری داروی متصل شده به دندریمرG0 PAMAMدر٥٠%کبد هموژنیزه شدهو ٨٠%پلاسمای انسان، مورد مقایسه قرارگرفت. نتایج نشان داد که رابط های لاکتیت استری داروی غیرفعال را با پایداری زیاد در پلاسما و با هیدرولیز آهسته در کبد هموژنیزه شده، نگه می دارند. ممکن است این زوج دارای پتانسیل در رهاسازی کنترل شده داشته باشند. اگر اتصالات دی اتیلن گلیکول استفاده شود، زوج حاصل دارای پایداری شیمیایی بالایی خواهدبود اما به سرعت دارو را در پلاسما و کبد هموژنیزه شده رها می کند. لذا این زوج ها به عنوان نانوحامل موجب افزایش جذب از طریق دهان می شوند.


    3-7- دندریمرها در دارورسانی چشمی


    توافقی همگانی بر دسترسی زیستی پایین داروهای درون چشمی وجود دارد. این نقیصه به خاطر تخلیه مایع اضافی از طریق مجرای مخاط دماغی و حذف محلول توسط اشک ایجاد می شود. سیستم های ایده ال برای دارورسانی چشمی می بایست استریل، ایزوتونیک، زیست سازگار و زیست دسترس بوده و از چشم خارج نشوند. دندریمرها راه حل مناسبی برای مسائل پیچیده دارورسانی چشمی دارند. در تحقیقات اخیر زمان ماندگاری داروی پیلوکارپین در چشم با استفاده از دندریمرهای PAMAM با گروه های سطحی کربوکسیل یا هیدروکسیل، افزایش یافت.

    4-7- دندریمرها در دارورسانی ریوی


    از دندریمرها در دارورسانی ریوی هم استفاده شده است. طی یک تحقیق کارایی دندریمرهای PAMAM در افزایش جذب ریوی داروی انوگزاپارین مورد بررسی قرارگرفت. نسل های G2 و G3 از دندریمرهای PAMAM با بار مثبت به میزان٤٠% جذب انوگزاپارین را افزایش می دهند. در حالی که در G2.5 PAMAM که دندریمری با نصف نسل است و شامل گروه های کربوکسیلی با بارهای منفی می شود، این اثر دیده نمی شود.


    8- دندریمرها در دارورسانی هدف مند


    امروزه شیمی درمانی عمومی سرطان به دلیل اعمال غیرگزینشی داروهای بسیار قوی، کمتر در معالجه تومورها تاثیرگذار است. به کار بردن سیستم های دارورسان برای هدف گیری سلول های تومور، شیوه ای متناوب برای معالجه سرطان محسوب می شود در حالی که شاخص های درمانی را افزایش و مقاومت دارو را کاهش می دهد.


    دندریمرها واجد ویژگی های ایده آلی هستند که آنها را برای سیستم های دارورسانی هدفمند مناسب می کند. یکی از موثرترین عاملهای هدفمندسازی که توسط دندریمرها تحویل داده می شود، فولیک اسید است. گیرنده های غشائی فولات، فولات های متصل به پروتئین هستند که به میزان زیادی بر سطوح انواع مختلف سلول های سرطانی ایجاد می شوند. دندریمرهای PAMAM به فولیک اسید برای هدفگیری سلولهای تومور و ایزوتایوسیانات فلوئورسین برای تصویربرداری، متصل می شوند. سپس این دو مولکول به اولیگونوکلوئید مکمل، متصل می شوند. این تجمع DNAـ دندریمر امکان ترکیب شدن داروهای مختلف با عامل های مختلف هدف گیری و تصویربرداری را بوجود می آورد. در تحقیقی دیگر از فولیک اسید متصل شده به دندریمر به عنوان عامل هدفمندسازی استفاده شد و سپس داروی متوتریگزات به آنها اتصال یافت. این مجموعه به موشی که سیستم ایمنی ناقصی داشت و حامل تومورهای KB انسان بود، تزریق و ارزشیابی شد. بررسی های زیست پراکنش نشان می دهد که درصد دوز تزریقی مخصوصا در سلول های تومور، با استفاده از مجموعه پلیمری هدفدار(با فولیک اسید)، درمقایسه با مجموعه پلیمری بی هدف (بدون فولیک اسید)، بعد از گذشت یک روز سه برابرافزایش می یابد. علاوه بر آن حذف واضح و سریع مجموعه دندریمری در اولین روز پس از تزریق، از طریق کلیه انجام می گیرد.


    9- دندریمرها برای رهاسازی کنترل شده دارو


    برای افزایش میزان حلالیت در آب از واحدهای پلی اتیلن گلیکول polyethylene glycol) PEG) متصل شده به سطح دندریمراستفاده شد. PEG به دندریمر G3 PAMAM متصل شد. داروی متوترگزات در مجموعه تهیه شده کپسوله شد و برای رهاسازی دارو در پاکت دیالیز تحت بررسی قرارگرفت. نتایج به این صورت است که مجموعهPEGـ دندریمر با داروی کپسوله شده مزدوج شده و رهاسازی متوترگزات را در مقایسه با داروی کپسوله نشده طولانی تر می کند.


    رهاسازی کنترل شده داروی فلوربی پروفن با دندریمرهای 4 G4) PAMAM) با انتهای آمینی محقق می شود. مجموعه دندریمری تهیه شده نشان می دهد که داروی بارگیری شده، رهاسازی اولیه سریع و به دنبال آن رهاسازی آهسته ای دارد.


    10- سایرکاربردهای دندریمرها


    بیش از پنجاه خانواده از دندریمرها، هر یک با خواص بی نظیر، موجود است و سطوح بیرونی، درونی و هسته آنها میتواند مورد استفاده گوناگونی قرار گیرد. دندریمرها در روش های تشخیصی نیزبه کار برده میشوند. شرکت بین المللیDade روش جدیدی در تست قلب تعریف کرده است. در این روش پروتئینهای موجود در نمونه خونی به ایمیوگلبولینهایی که توسط دندریمرها به شیشه ثابت شدهاند، متصل میشوند. اگر آسیبی در ماهیچه قلب رخ دهد نتایج نشان داده خواهد شد. این روش به طور محسوسی زمان انتظار برای نتایج تست خون را به حدود ٨دقیقه کاهش میدهد. همین تست وقتی در محلول ایمینوگلبولین فاقد دندریمر انجام بگیرد، به بیش از ٤٠ دقیقه زمان نیاز دارد. علاوه بر این ویژگی جفت شدن دندریمر و آنتی بادی، دقت و حساسیت تست را بهتر میکند.دندریمرها میتوانند به عنوان عاملی پوششی جهت محافظت یا تحویل دارو به ناحیهای خاص در بدن یا به عنوان ماشین زمانمند آزادسازدارو برای عاملهای فعال بیولوژیکی مورد استفاده قرارگیرند.5-Fluorouracil (5FU)فعالیت ضدتوموری مناسبی دارد اما بسیار سمی است. دندریمرهای استیله شدةPAMAM، موجب آزادسازی آهسته 5FU و کاهش سمیت آن میشوند. به نظر میرسد که این دندریمرها حاملهای مفیدی برای داروهای ضد سرطان باشند.
    دندریمرها در مطالعات پیش کلینیکی به عنوان عامل متمایز کننده برای تصویربرداری تشدید مغناطیس هسته (MRI) تست شدهاند. افزودن عامل متمایز کننده مثل کاتیونهای فلزی پارامغناطیس، حساسیت و ویژه بودن روش را بهتر میکند.


    11- بحث و نتیجه گیری




    به طور کلی دندریمرها می توانند حامل مواد دارویی و یا مولکول های زیستی بر روی سطح و یا درون حفرههایشان باشند. دندریمرها دارای این خاصیت هستند که مولکولهای میهمان خود را در بافت هدف و به صورت کنترل شده آزاد کنند، که این فرایندها در مجموع می تواند منجر به کاهش مصرف دارو و بعضاٌ آثار مخرب آن شود.هرچند که دارورسان های دندریمری در مراحل ابتدایی به سر می برند اما خصایصی دارند که آنها را بسیار جذاب می کند. ویژگی های قابل کنترل در دندریمرها مثل اندازه، شکل، طول شاخه وخصوصیات سطحی این اجازه را می دهد که دندریمرها را برای هر خواسته ای اصلاح کرد و آنها را به شکل حامل هایی ایده ال برای بسیاری از کاربرد ها در آورد. مکانیسم های بارگیری دارو در حاملهای دندریمری مختلف است و انتقال دارو بسته به نوع دارو و دندریمر ممکن است از طریق پوست، دهان ، چشم و یا ریه انجام پذیرد. دندریمرها در مراحل تشخیصی هم می توانند مفید باشند و می توانند حامل داروهای ضد سرطان و عوامل تصویر برداری نیز باشند.






    1 - سید حسین مصطفوی (نویسنده اول) - کارشناسی ارشد - نانو فناوری پزشکی - دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی تهران
    2 - اسماعیل میرزایی (نویسنده مسئول) - دکتری تخصصی - نانو فناوری پزشکی - دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی تهران دانشکده فناوری های نوین پزشکی
    .
    [Only Registered and Activated Users Can See Links. Click Here To Register...]











  12. 4
  13. #17
    آسمون
    ناظـم سایـت
    تاریخ عضویت
    2012/11/06
    محل سکونت
    زیر چتر آسمون...
    سن
    27
    نوشته ها
    1,608
    3,143
    2,397

    نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (1)

    .
    نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (1)

    نانوذرات مغناطیسی یکی از مهمترین و پرکاربردترین انواع نانومواد می باشند که ویژگی های منحصر به فردشان موجب ایجاد کارایی های خاص آنها نسبت به سایر نانوساختارها می شود. این ذراتدر شاخه های مختلف قابل کاربردهستند. اما نقش آنها در زیست – پزشکی به ویژه در زمینه دارورسانی قابل توجه است به آن جهت که مغناطیس ذاتی آنها بسیاری از کارها از جمله هدف یابی را تسهیل می کند که این خود در دارورسانی بسیار مهم و ضروری می باشد.
    در مقاله حاضر سعی شده است اطلاعات کلی پیرامون نانو ذرات مغناطیسی و ویژگی های ذرات در کاربری های زیست – پزشکی داده شود و در ادامه به طور خاص برروی ویژگی های این ذرات در دارورسانی توجه شده است و کاربردهای مختلف آنها مورد بررسی قرار گرفته است.همچنین اهمیت پوشش دار کردن نانو ذرات مغناطیسی به عنوان یک نیاز اساسی برای کاربردهای پزشکی، اشاره شده است. در ادامه، نحوه ی بارگذاری دارو در نانوذرات مغناطیسی،ورود ذرات به بدن،هدف یابی وآزادسازی دارو بحث شده است و در نهایت بحث مختصری در ارتباط با فارموکینتیک داروها و سمیت آنها در بدن ارائه شده است.




    ۱- مقدمه


    سیستم های دارورسانی بر پایه فناوری نانو به سبب تغییر فارموکنتیک دارو،افزایش مدت زمان حضور دارو در جریان خون،کاهش سمیت و افزایش نیمه عمر دارو موجب بهبود چشمگیر در درمان های دارویی شده اند.تمام این ویژگی ها ازانتقال هدفمند دارو میسر می شود که در این بین نقش نانو ذرات مغناطیسی (MNP= Magnetic nanoparticles) به عنوان حامل های دارورسانی به خاطرداشتن ویژگی های منحصر به فرد علاوه بر ویژگی های معمول در سایر نانومواد پررنگ تر است.


    نانوذرات مغناطیسی که بخش بزرگی از نانومواد را به خود اختصاص می دهند پتانسیل انقلاب در بخش تشخیص و درمان های کلینیکیبه سبب خواص منحصر به فرد از جمله مومنتوم تشدید شده مغناطیسی و سوپر پارا مغناطیسی و قدرت برهم کنش های زیستی درسطوح سلولی و ملکولی را دارا می باشند.


    استفاده پزشکی از پودرهای مغناطیسی به دوران یونان باستان و روم برمیگردد، ولی به شکل اصولی و تحقیقاتی از سال ١٩٧٠ در علوم بیولوژی و پزشکی استفاده شد وپیش بینی می شود این ذرات در آینده نقش چشمگیری در رفع احتیاجات حیطه سلامت بشریت خواهند داشت .MNP ها با تکیه بر فناو ری نانو محدوده گسترده ای از کاربردهای تشخیصی و درمانی در بیماری هایی از جمله سرطان،بیماری های قلبی و عصبی را تسهیل کرده اند. نانوذرات مغناطیسی به فراوانی در تحویل هدفمند عوامل درمانی استفاده می شود وبر اساس هدف یابی دارویی مغناطیسی (MDT= Magnetic drug targeting) که شامل تمایل قوی بین لیگاند و گیرنده می باشدیا ازطریق جذب مغناطیسی بافت خاص عمل می کنند. MNPها به سبب امکان کنترل از راه دورعوامل درمانی در انتقال ذرات به بافت مورد نظر بسیار قابل توجه هستند، وبه همین سبب آنها را حامل های هدفمند مغناطیسی می نامند(MTC= magnetic targeted carriers).


    خواص منحصر به فرد این نوع از نانوذرات شامل سوپر پارامغناطیسی، فوق اشباعیت و پذیرفتاری مغناطیسی می باشد کهاز خصوصیات مغناطیسی ذاتی آنها منشا می گیرد.از سویی دیگر با استفاده از پوشش های سطحی مختلف می توان خواص زیست - پزشکی مطلوب و پایداری را برای این ذرات ایجاد کرد و از اثرات پارتیکوکنتیک و سمیت نانوذرات مغناطیسی ناشی از برهم کنش های آنها با سلول یا پروتئین های بیولوژیکی ممانعت کرد که منجر به افزایش زیست سازگاری نانوذرات مغناطیسی می شود.




    از کاربرد های نانوذرات مغناطیسی در پزشکی می توان به موارد زیر اشاره کرد :


    • انتقال هدفمند ترکیب مورد نظر از جمله ژن،دارو،سلول بنیادی،پروتئین و آنتی بادی به بافت وسلول هدف.
    • تصویر برداری بر پایه رزونانس مغناطیسی.
    • درمان سرطان با روش هایپرترمی.
    • جداسازی سلول ها و ماکروملکول ها و تخلیص سلولی.
    • -کاربرد در زیست حسگر ها
    • امکان ردیابی ذرات در شرایط برون تن( in vitro)ودرون تن ( in vivo) از طریق تصویر برداری تشدید مغناطیسی (MRI= magneticresonance imaging)
    • آزمایش های ایمونوسیتو شیمیایی




    شکل 1کاربرد های نانو ذرات مغناطیسی در زیست – پزشکی را نشان می دهد.






    شکل 1- کاربرد های نانو ذرات مغناطیسی در زیست - پزشکی



    ۲- ذرات مغناطیسی


    ذرات مغناطیسی مواد فاز جامد پاسخ دهنده به مغناطیس هستند که می توانند به شکل نانوذره منفرد یا تجمعی از ذرات میکرو و نانو باشند.هر کدام از انواع نانوذرات در زمینه خاصی استفاده می شوند.ترکیب،سایز و مسیر سنتز نانو ذرات مغناطیسی با توجه به نوع کاربری آنها متفاوت است اما ذرات سوپر پارامغناطیس، فرو و فری برای انواع کاربردهای دارورسانی قابل استفاده هستند. اینگونه مواد به دلیل گشتاور مغناطیسی واحد شبکه و ساختار دمین ها شدیدا از میدان مغناطیسی خارجی متاثر می شوندبه نحوی که در غیاب میدان مغناطیسی خارجی به صورت یک ذره غیر فعال عمل می کنند.
    تک دمین بودن و سوپرپارامغناطیسی ازویژگی های نانوذرات مغناطیسی هستند که منشا بسیاری از خواص منحصر به فردشان می باشد.


    2-1- ذرات تک دامنه (دمین)


    دیواره های دمین دارای یک پهنای مشخصی هستند و گروهی از اسپین های هم جهت را که به شکل هماهنگ عمل می کنند در قالب یک ناحیه(دمین)جدا می کنند. شکل گیری و پایداری دمین ها با مصرف انرژی همراه است. وقتی اندازه ذره به قطر بحرانی کاهش می یابد ذرات تک دامنه تشکیل می شوند که تشکیل دیواره در این شرایط از نظر انرژی مناسب نیست .


    مطمئناً درک و کنترل خواصمغناطیسی نانوذرات، مکانیسم خواص ‏مغناطیسی مواد و طراحی و کنترل آن را روشن خواهدساخت. نانوذرات مغناطیسی، به دلیل کاهش ‏حوزههای مغناطیسی و در نتیجه ایجاد خاصیتسوپر پارامغناطیس آیندهی درخشانی دارند.


    2-2-سوپر پارا مغناطیسی


    خواص سوپر ‏پارامغناطیس نانو ذرات مستقیماً تحت تاثیر آنیزوتروپی مغناطیسی نانوذرات است.‏ هنگامی که ممان مغناطیسی نانو ذرات در جهت محور آسان بلور است، مقدار انرژیآنیزوتروپی ‏مغناطیسی (EA‏) کمینه میشود. در نانوذرات مغناطیسی کروی، آنیزوتروپی بلور مغناطیسی برابر باآنیزوتروپی ‏مغناطیسی کل است. این آنیزوتروپی به عنوان سدی برای تغییر جهت مغناطیسیاست. هنگامی که ‏اندازه نانوذرات تا حد آستانهایی کاهش مییابد،‏EA‏ برابر با انرژی فعالسازی ‏گرمایی ‏‎(KBT)‎‏ میشود. با وجود سد انرژی آنیزوتروپی کوچک، جهت مغناطیسی نانوذرات به راحتی ‏توسط انرژی فعالسازی گرمایی ویا میدان مغناطیسی خارجی تغییر میکند. اگر انرژی گرمایی بیشتر ‏از ‏EA‏ باشد، تمام جهات و ممان مغناطیسی در جهات کاتورهایی قرار میگیرند. اساساً رفتار کلی‏نانوذرات مغناطیسی مانند اتمهای سوپر پارامغناطیس است. اگرچه نانوذرات هنوز خاصیتمغناطیسی ‏کمی دارند هر ذره مانند یک اتم پارامغناطیس عمل میکند، اما ممان مغناطیسی بزرگی دارد. چنین ‏رفتاری، سوپر پارامغناطیس نامیده میشود(شکل 2). در مادهی سوپر پارامغناطیس، جهت مغناطیسی نانوذرات به ‏جای جهت خاصی، سریعاً در حال تغییراست. دمایی که سد انرژی آنیزوتروپی مغناطیسی نانوذرات ‏همیشه بر اثرژی فعال سازی گرمایی غلبه میکند، دمای بلوکه نامیده میشود


    شکل٢- ساختار مواد سوپر پارامغناطیس




    2-3- اثر میدان مغناطیسی بر ذرات مغناطیسی

    ذرات مغناطیسی تحت یک میدان مغناطیسی خارجی می چرخند و به منظور جابجایی ذرات در یک جهت خاص از فضا باید از یک میدان ناهمگن استفاده شود (شکل 3).اثر نیروی مغناطیسی بر روی این ذرات در یک سوسپانسیون مایع با مغناطش ذرات،چگالی جریان مغناطیسی و گرادیان میدان مغناطیسی متناسب است







    شکل ٣- اثر میدان خارجی بر ذرات مغناطیسی




    2-4- فروفلوئید(سیال مغناطیسی)


    نانو ذرات مغناطیسی در یک مایع مناسب پایدار می شوند این ترکیب از الگومره شدن ذرات ممانعت می کند و یک محلول کلوییدی را تشکیل می دهد که به آن فروفلوئید گویند. در روش های قدیمی تر از تخریب ذرات بزرگ در محلول آلی مناسب در جهت تهیه فروفلوئید ها بهره می بردند ولی اخیرا از روشهای سنتز شیمیای استفاده می کنند.
    به منظور به دست آوردن یک ترکیب فروفلوئید پایدار در محیط فیزیولوژیک با pH طبیعی و قدرت یونی متناسب، سطح ذرات باید عملکردی (عامل دار) شوند. این ذرات با دکستران، آلبومین یا پلیمر های سنتزی مثل متااکریلات پوشش داده می شوند.


    3- ویژگی های نانوذرات مغناطیسی برای مصارف پزشکی


    • MNP ها باید ساختار کریستالی داشته باشند و هر ذره تنها یک دمین داشته باشد.
    • توزیع اندازه نانو ذرات تا حد ممکن باریک باشد و دارای توزیع هم سایز باشند.
    • تمام نانوذرات در یک نمونه خاص باید هم شکل باشند. به طور غالب از نانوذرات کروی استفاده می کنند.البته از ساختار های پیچیده تر مثل نانوسیم ها و نانوتیوپها نیز بهره می برند.
    • پایداری و زیست سازگاری:یکی از ضروریات برای کاربردهای زیست پزشکی می باشد و با استفاده از ساختارهای پوسته - هسته(core-shell)قابل دست یابی است که شامل یک هسته اکسید فلزی یا فلزی می باشد که در پوششی از پلیمر یا مواد غیرآلی قرار گرفته است که به ذرات زیست سازگاری داده و یا امکان اتصال به بیوملکول ها رافراهم می آورد.
    • اندازه کوچک و سایز هیدرودینامیک: داشتن انداره کوچکتر از 50 نانومتریکی دیگر از ویژگی های مورد نظر در این زمینه می باشد. به این دلیل که انتشار را تسهیل می کند و ذرات را از برداشته شدن توسط سیستم رتیکولواندوتلیال بدن (RES) در امان می دارد.


    4- مزایای نانوذرات مغناطیسی برای مصارف پزشکی


    1-4- اندازه


    اندازه آنها در محدوده یک سلول کوچک (10 تا 100 میکرون)، ویروس(20 تا 45 نانومتر)،پروتئین (5 تا 50 نانومتر) یا ژن (با پهنا 2نانو متر و طول 10 تا 100نانومتر) می تواند باشد بنابراین امکان نزدیک شدن و یا وارد شدن به ساختار های زیستی را ممکن می سازد و چنانچه ذرات با ملکول های بیولوژیکی مناسب پوشانده شوند توانایی بر هم کنش با این ساختارها را پیدا می کنند و یا به آنها متصل می شوند. به همین دلیل یک تکنیک قابل کنترل و دقیق در نشاندار کردن ساختارهای زیستی می باشد.


    4-2-قابلیت کنترل از راه دور


    نانوذرات مغناطیسی بواسطه گرادیان میدان مغناطیسی خارجی که همراه با نفوذپذیری ذاتی میدان مغناطیسی در داخل بافت های انسانی است قابل دستکاری و کنترل می باشند.
    این عملکرد و کنترل از راه دور در انتقال و تجمع نانوذرات مغناطیسی،نشاندار کردن اختصاصی ساختارهای زیستی و به طور خاص در انتقال دارو های ضد سرطان به بافت توموری هدف استفاده می شود (شکل 4)





    شکل٤- هدایت نانو ذرات موجود در بدن با اعمال میدان مغناطیسی خارجی


    4-3-واکنش رزونانسی به تغییرات میدان


    این ذرات می توانند به صورت رزونانسی به تغییرات وابسته به زمان میدان پاسخ دهند و امکان انتقال انرژی از میدان تهییج شده به نانوذرات را فراهم کنند. و به این سبب نانوذرات می توانند منجر به افزایش دما شده که از این خاصیت در هایپر ترمی برای درمان و یا به عنوان عوامل تقویت کننده شیمی درمانی و رادیو درمانی استفاده می شود.


    5-مشخصات ذرات مغناطیسی در کاربردهای پزشکی


    5-1- جنس ذرات




    جنس ذرات مغناطیسی که به طور غالب استفاده می شوند شامل فریت ها با ترکیب عمومی M)Fe2O4) (که M می تواند یک کاتیون دو ظرفیتی مثل Ni,Co,Mg,و یاZnباشد)،مگنتیت(Fe3O4)و مگهمیت(Fe2O3 ) می باشد و نمونه هسته های جدید شامل آهن،کبالت و نیکل است.


    5-1-1 آهن اکسید


    در مصارف پزشکی عموما به دو شکل مگنت های سوپرپارامغناطیس مگنتیت (Fe3O4) و مگهمیت (Fe2O3ɣ) به کار میروند.
    اندازه ذرات غالبا در محدوده30-3نانومتر و توزیع اندازه حدود %20-10 و قابلیت پراکندگی در آب را دارند . برای استفاده از این ذرات در کاربردهای زیست پزشکی قابلیت انحلال در آب ضروری می باشد.
    با جایگزینی آهن موجود در ساختارهای مگنتیت ومگهمیت با کبالت و نیکل خواص مغناطیسی تغییر می کند.


    5-1-2-ذرات بر پایه کبالت


    این ذرات با میدان برهم کنش های قویتری دارند مشکل این نانوذرات، سمیت ناشی از نشت کبالت می باشد که با کپسوله کردن غیرآلی کبالت مثلا با سیلیکا تا حدی بهبود داده می شود.


    5-1-3-ذرات مغناطیسی بر پایه آهن


    مشکل عمده استفاده از این ذرات در کاربردهای پزشکی مشکل حساسیت بالای آنها به اکسیداسیون می باشد که برای حل مشکل از پوشش یا آلیاژهایی مثل پلاتین ،کبالت و کربن استفاده می کنند.


    5-2-شکل ذرات


    ذرات مغناطیسی در مصارف پزشکی به دو شکل اصلی موجود هستند :


    5-2-1- ساختار پوسته- هسته(core-shell): به صورت هسته فلزی که با مواد زیست سازگار پوشیده شده اند که به خاطر آماده سازی راحتتر و کنترل بهتر بیشتر مورد توجه هستند(شکل 5).



    شکل5 - نمونه core-shell از هسته فلزی که با سیلیکایا پلیمرهایی مثل PVAویا دکستران پوشیده شده اند.




    یک نوع از MNPکه دارای ساختار core-shellمی باشنددر آن هسته آهن اکسید مغناطیسی به شکل مگنتیت(Fe3O4) ویا مگهمیت(γFe2O3) است و ساختار پوسته از موادی مثل سیلیکا،دکستران،PVA یا فلزاتی مثل طلا که امکان اتصال گروه های عملکردی بوسیله رابط (cross-linker) را فراهم می کند. این چنین ذراتی با استفاده از سورفاکتانت های یونی و غیر یونی و یا از طریق کپسوله کردن در داخل ساختارهایی مثل قفس های کربنی یا پروتئین های فریتین سنتز می شود و در نهایت بوسیله اتصال گروه های کربوکسیل،آمین،بیوتین،استر پتوویدین،آنتی بادی و ...عامل دار می شود.




    5-2-2- ذرات جایگذاری شده در پلیمر متخلخل: به شکل پلیمر های متخلخل زیست سازگار است که نانوذرات مغناطیسی در آنهاجایگذاری شده اند.مزایای این روش در تولید ذرات با توزیع اندازه نسبتا باریک و مورفولوژی کروی و مشخص می باشد[4] و ذرات core-shell می توانند عامل دار شوند،امکان اتصال دارو و یا ژن را فراهم کند و یا در ماتریکس تجزیه پذیر جایگزین شوند.


    شکل 6 انواع ساختارهای MNP را نشان می دهد.







    شکل6- ساختار های A, B :MNP) که در پوشش پلیمری کاملا کپسوله شده است C) کپسوله شده لیپوزومی D) - ساختار MNP با ساختار پوسته – هسته



    بحث و نتیجه گیری


    در این بحث، علاوه بر معرفی نانو ذرات مغناطیسی (MNP= Magnetic nanoparticles) از آنها به عنوان حامل های دارورسانی یاد شد. بخش عظیمی از نانومواد در گستره نانوذرات مغناطیسی قرار می گیرند و لذا نمی توان نقش آنها را در معالجات نادیده انگاشت. از زمان یونان باستان که زمان کشف اینگونه ذرات است تاکنون در کاربری تشخیصی و درمانی بیماری هایی از جمله سرطان،بیماری های قلبی و عصبی به کار رفته اند و همچنین برای تحویل هدفمند در دارورسانی مورد استفاده قرار گرفته اند. این ذرات واجد خواص منحصربه فردی هستند که مجموعه آنها با پوششهای سطحی، به نانو ذرات مغناطیسی خواص زیست پزشکی مطلوبی می بخشد. با توجه به این مطلب کاربرد های نانوذرات مغناطیسی در پزشکی از جمله اولویتهای مطرح شده در این مقاله بود. بر انواع ذرات مغناطیسی، تاثیرات میدان بر آنها و ویژگی ها، مشخصات و مزایای مصرف این نانوذرات در پزشکی نیز تمرکز شد.


    1 - حورا نکونام (نویسنده اول) - کارشناسی ارشد - نانو فناوری پزشکی - دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی تهران
    2 - اسماعیل میرزایی (نویسنده مسئول) - دکتری تخصصی - نانو فناوری پزشکی - دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی تهران دانشکده فناوری های نوین پزشکی
    .
    [Only Registered and Activated Users Can See Links. Click Here To Register...]











  14. 3
  15. #18
    آسمون
    ناظـم سایـت
    تاریخ عضویت
    2012/11/06
    محل سکونت
    زیر چتر آسمون...
    سن
    27
    نوشته ها
    1,608
    3,143
    2,397

    نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (2)

    .
    نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (2)

    اخیرا دارورسانی هدفمند به دلایل منفعتهای مختلف، مورد توجه زیادی قرارگرفته است. در میان راه های فراوانی که دارو رسانی هدفمند را نشان می دهند، نانوذرات مغناطیسی به دلیل دارورسانی موضعی، اثرات جانبی کاهش یافته و رهایش داروی کنترل شده طی مدت زمان طولانی، مورد توجه قرار گرفته اند. آنچه در مقاله حاضر می خوانیم شامل بیان اهمیت پوشش دار کردن نانو ذرات مغناطیسی به عنوان یک نیاز اساسی برای کاربردهای پزشکی، نحوه ی بارگذاری دارو در نانوذرات مغناطیسی، ورود ذرات به بدن و هدف یابی می باشد.





    مقدمه

    نانوذرات مغناطیسی به دلیل زیست سازگاری، سهولت اصلاح سطح و خواص مغناطیسی، در کاربری بیوپزشکی و صنایع موردتوجه قرار گرفته اند. نانوذرات مغناطیسی می توانند به شیوه های مختلف مورد استفاده قرارگیرند. تمایل به سمت میدان مغناطیسی توسط نانوذرات مغناطیسی، ویژگی ای است که منجر به دستاوردهای جدید می شود به طوریکه داروهای متصل شده به این ذرات در بدن با استفاده از میدان مغناطیسی، هدفمند خواهند بود. لذا نانوذرات مغناطیسی راه حلی برای حمل دارو به نواحی مد نظر در بدن هستند. اما این عمل به سهولت اتفاق نخواهد افتاد و موانع متعدد داخل و خارج سلولی در مقابل این عمل قرار می گیرند. راه برون رفت از این مشکل پوشاندن سطح نانو ذرات با مواد قابل پذیرش توسط بدن است. اصطلاحا به این عمل اصلاح سطح گفته می شود. ترکیبات گوناگون معدنی و آلی برای این عمل به کار گرفته می شوند و موجب تسهیل فرایند ورود نانوذرات مغناطیسی به بدن می شوند. با عمل اصلاح سطح بر نانوذرات مغناطیسی فرایند بارگیری و حمل ترکیباتی نظیر دارو با سهولت بیشتری اتفاق خواهد افتاد و تحویل درون تن این ترکیبات با دقت بیشتری صورت خواهد پذیرفت.


    6-پارامترهای موثر در طراحی نانوذره مغناطیسی

    طراحی و سنتز نانو ذرات نیازمند دانستن اصولی از طبیعت نانوساختارهاست. این ذرات به عنوان یک دارویی که به طرف بافت خاصی حرکت می کنند و ضرری برای بیمار ندارند و یا به عنوان عوامل کنتراست در تصویر برداری های پزشکی استفاده می شوند. در این بخش موانع فیزیولوژیکی که MNP ها با آنها مواجه هستند و تغییرات فیزیکی که برای بهبود عملکرد MNP ها در شرایط درون تن اعمال می شود[1] وپارامترهای مهم فیزیکی و فیزیولوژیکی در طراحی نانوذرات با کاربردهای زیستی را بررسی می کنیم.

    1-6- موانع فیزیولوژیکی:

    1-1-6- موانع خارج سلولی

    • یکی از موانع سیستم ایمنی بدن است که در مقابل عوامل بیگانه که تزریق شده اند قرار می گیرد و از رسیدن آنها به محل مورد نظر ممانعت می کنندو یا موجب تغییر خواص فیزیکی ذرات می شود.

    • نانو ذراتوقتی وارد خون می شوند قدرت یونی بالا و هتروژنیستی محلول موجب تجمع نانوذرات در خون می شودکه در نهایت موجب تغییر خواص مغناطیسی و توقف آنها می شود.

    • نانوذرات به شکل غیر اختصاصی با پروتئین های پلاسما بر هم کنش دارند که ممکن است موجب برانگیختگی سیستم ایمنی شودو یا با ماتریکس خارج سلولی و سطح سلول که در سرم خونی موجود است برهم کنشی غیر اختصاصی داشته باشد که علی الخصوص برای MNP ها امکان اتصال زود رس به سلول های دیگر قبل از رسیدن به بافت هدف وجود دارد.

    • علاوه بر موارد مذکور در شرایط محیطی عروق،نانوذرات با محدودیت هایی از جمله تناسب اندازه ذره با آناتومی بافت هدف مواجه هستند. این محدودیت در هدف یابی به اندام هایی مثل مغز و کلیه چشمگیر تر است به عنوان نمونه در مغز،سلول های اندوتلیال و استروسیت میزان پینوسیتوز را محدود می کنند و اتصال محکم بین سلول ها در سد خونی – مغزی ایجاد مانع می کند و فقط به ذرات با اندازه کوچک و خواص فیزیکوشیمیایی متناسب اجازه عبور از سد خونی-مغزیداده می شود.

    2-1-6- موانع داخل سلولی

    • موانع بیولوژِیکی فقط به فضای خارج سلولی محدود نمی شوندبلکه موانع داخل سلولی نیز به عنوان سدی در رسیدن ذرات حامل دارو مطرح می باشند. در همه نانو ذرات وقتی به غشا هدف متصل می شوند به طور معمول توسط اندوسیتوز وابسته به لیگاند برداشته می شوند و در داخل سلول بوسیله بر هم کنش های اسیدیفیکاسیون در محفظه اندوزومال از حامل جدا می شوند که البته بیشتر این اندوزوم ها به سمت لیزوزوم حرکت می کنند. پس یکی از مشکلات داخل سلولی فرار از تجزیه لیزوزومی و اندوزومی می باشد.بسیاری از عوامل درمانی از جمله DNA،SiRNA که به تجزیه لیزوزومی حساس هستند، با تسهیل فرایند گریز از اندوزوم از رسیدن به لیزوزوم در امان می مانند..

    • مسئله درون سلولی دیگر، قدرت شکافت موانع بیولوژیکی به عنوان مثال شکافت غشا هسته در موارد ژن رسانی می باشد.

    از دیگر فاکتور های مهم فیزیولوژیکی برای طراحی نانوذرات عمق بافت هدف،میزان و سرعت جریان خون در بافت هدف،منابع عروقی، وزن بدن،مسیر تزریق،فاصله از منبع میدان و حجم تومور می باشد. عدم توجه به این فاکتور ها در هنگام طراحی نانوذرات مشکلات عظیمی در انتقال و شبیه سازی این فناوری از حیوان به نمونه های کلینیکی به همراه دارد.

    2-6- پارامتر های فیزیکی

    پارامتر های فیزیکی شامل خصوصیات مغناطیسی و اندازه ذرات حامل،قدرت و گرادیان میدان،هندسه میدان و ظرفیت انتقال ژن و دارو می باشد.
    هدف یابی مغناطیسی بر پایه جذب MNPبه سمت یک میدان مغناطیسی خارجی می باشد.در صورت وجود گرادیان مغناطیسی مناسب،نیروی جابجایی روی مجموعه دارو/ذره اعمال شده و منجر به حرکت ذره به سمت بافت هدف می شود.با کاهش قدرت میدان،توانایی هدایت نانوذره به بافت هدف کاهش می یابد به همین دلیل با افزایش ثابت میدان مغناطیسی در نمونه های انسانی، هدف یابی از حیوانات کوچک به انسان مشکل شده است..
    به طور کلی تحقیقات نشان می دهد که هدف یابی میدان مغناطیسی برای بافت های نزدیک به سطح و دارای جریان خون آهسته موثرتر است.

    7- پوشش دار کردن نانوذرات مغناطیسی

    1-7- مزایای پوشش دار کردن نانوذرات

    تغییر سطحی نانوذرات مغناطیسی دارای مزایای بسیاری است:

    • پوشاندن سطح MNP با ملکول های آلی و غیر آلی موجب افزایش نیمه عمر با تعویق انداختن پاکسازی( CLEARANCE )می شوند.سیستم رتیکلواندوتلیال در کبد،طحال و مغز استخوان فعال است و بسته به اندازه ذرات منجر به کلیرانس آنها می شود. نانوذرات مغناطیسی بدون پوشش به سرعت توسط سلول های فاگوسیتی تک هسته ای (مونونوکلئیر) حذف می شوند. پوشش دادن، هیدروفوبیسیتی سطح، بار سطحی و PH این ذرات را تحت الشعاع قرار می دهد و به این وسیله پاکسازی ذرات را به تعویق می اندازد.

    • ایجاد پوشش آلی و غیرآلی در سطح نانوذرات از اپسونیزاسیون ذرات توسط ماکروفاژها جلوگیری می کند و از این طریق مدت زمان حضور نانوذره افزایش می یابد.

    • تغییرات سطحی امکان اتصال بیوملکول ها را فراهم می کند. به این معنی که اتصال کوالانت ملکول های خاص مانند آنتی بادی،پروتئین و لیگاند مختص بافت مورد نظر را فراهم می کند وموجب اتصال اختصاصی به بافت مورد نظر می شود.
    • تغییر خواص سطحی باعث کنترل رهایش دارو می شود که با استفاده از پوشش های پلیمری حساس به PH و دما انجام می شود.

    • کپسوله کردنMNP در لیپوزوم امکان رساندن همزمان چندین دارو را به بافت هدف فراهم می کند.

    2-7-انواع پلیمرها با استفاده بیشتر

    پلیمرهایی زیست تخریب پذیر که به طور غالب برای پوشش دادن نانوذرات مغناطیسی در دارورسانی و رهایش کنترل شده مواد شیمی درمانی استفاده می شوند شامل موارد ذیل می باشد (شکل 7 ) :


    • (Poly(ethylene glycol) (PEG
    • (Poly(D,L-lactide
    • (Poly(lactic acid
    • (Poly(D,L-glycolide
    • (Poly(lactide-co-glycolide
    • (Poly(cyanoacrylate،کیتوزان، آلژینات و ژلاتین.



    شکل 7-انواع پلیمر های پوشاننده


    2-2-7- پلی اتیلن گلیکول

    یکی از پرکاربردترین پلیمر هایی که در این زمینه استفاده می شود PEG است. این پلیمر بطور خاص عملکرد سسیتم رتیکولواندوتلیال را به تاخیر می اندازد، سمیت کمی دارد و به دلیل ایمونوژنیستی پایین به صورت دست نخورده از کلیه ها و یا مدفوع دفع می شود. از طرف دیگرپیدا کردن بافت هدف توسط نانوذره را تسهیل می کندو با افزایش نفوذ نانوذره و اثرات نگه دارنده موجب افزایش زمان حضور دارو در جریان خون و بدن می شود.این مزایا استفاده از PEGبه عنوان پوشش نانو ذره مغناطیسی رامطلوب کرده است.

    3-2-7- پوشش SiO2

    نقطه ایزوالکتریک SiO2 حدود 3-2 می باشد، بنابراین این ذرات در خون بار منفی دارند که منجر به دافعه الکتروستاتیکی بین ذرات شده و از تجمع آنها جلوگیری می کند. از طرف دیگر Siو سایر مواد غیر الی میکرونی در مقابل گرما مقاوم هستند و نیز تخلخل سیلیکا باعث بهبود کپسوله کردن دارو می شوند و در غلظت های بالاتر ترشح دارو در بافت هدف به سادگی رخ می دهد. هم چنین موجب پایداری نانو ذره در شرایط pHضعیف وغلظت بالای نمک می شود. شکل 8 یک MNP پوشش داده شده با سیلیکون را نشان می دهد.





    شکل 8 - ساختار MNP با پوشش سیلیکون همراه با رنگ های آلی فلورسنتی



    8- مراحل فعالیت حامل های مغناطیسی

    1-8- بارگذاری دارو

    اتصال دارو از روش کوالانسی -با قابلیت شکافت و اتصال مجدد- و یا از طریق روش های فیزیکی از جمله برهم کنش های هیدروفوبیک می باشد که این برهم کنش ها اختصاصیت در دارورسانی را افزایش می دهند .
    طراحی مناسب نانوذراتوقتی با داروی خاصی بارگذاری می شوند می توانند به عنوان سیستم دارو رسانی مطلوب به کار گرفته شوند، این امر موجب کاهش بر هم کنش های غیر اختصاصی سلولی،کنترل ترشح عامل درمانی،قابلیت پذیرش تنوع در دارو های بارگذاری شده و یا استفاده از نانوذرات در تصویربرداری و ردیابی سلولی راممکن می سازد. نانوذرات حامل دارو نیزهمچون نانوذرات توسعه یافته در امور تصویربرداری نیاز به طراحی دقیق فیزیکوشیمیایی برای هدف یابی دارند.در مرحله نخست نانوذرات باید قادر به حفاظت از مقدار چشمگیری از دارو باشندکه عموما بوسیله نوع پوشش و روش بارگذاری مشخص می شود.در بخش دوم می توان برای غلبه بر مقاومت های دارویی سلولی از داروهای چند گانه بارگذاری شده استفاده کرد که البته نیاز به طراحی دقیق بر روی نانو ذرات در جهت تجمع عوامل درمانی متفاوت دارد. و سوم اینکه ترشح عامل درمانی و میزان احتباس عامل بارگذاری شده به منظور اثر درمانی مطلوب باید متعادل شده باشد. عموما آزادسازی دارو در پاسخ به چرخه سلولی در یک زمان بهینه آغاز می شود و می توان غلظت و مدت زمان ترشح دارو بعد از برداشت درون سلولی را تعیین کرد.

    MNP های درمانی و یا تصویر برداری با عملکردی چندگانه برای درمان سرطان طراحی شده اند(شکل 9).MNP هایی که با این کاربردهای دوگانه توسعه یافته اند، لیگاند های هدف یابی را بر پلیمر پوشاننده سطح نانو ذره مثلPEG قرار می دهند که این عوامل می توانند نشانگر های چند گانه (نوری،رادیویی و مغناطیسی)برای تصویر برداری باشندو یا عوامل درمانی از نوع زیست درمانی،شیمی درمانی ویا رادیودرمانی(رادیونوکلئوتی )باشند.







    شکل 9- ساختار MNP با عملکردی چند گانه در سطح سلول



    2-8- ورود به بدن ونزدیک کردن به بافت

    کمپلکس دارو- حامل ایجاد شده به شکل فروفلوئید از طریق تزریق وریدی یا سرخرگی به بدن وارد می شود و با کمک میدان مغناطیسی خارجی (تولید شده از مگنت های دائمی) و گرادیان بالای میدان،امکان هدایت و تغلیظ دارو در محل تومور یا سایر بافت های هدف را فراهم می شود.

    3-8-هدف یابی

    هدف یابی این ذرات به صورت اختصاصی نیست و غالبا از طریق روش های غیر اختصاصی مثل اندازه منافذ خاص بافت یا اثر تقویت شده نفوذ و احتباس(EPR= Enhanced permeability and retention)در بافت های توموری انجام می شود.روش غیر اختصاصی دیگر برای انتقال نانوذره مغناطیسی به بافت هدف بر پایه نیروهای الکتروستاتیک می باشد که یک پپتید با بار مثبت را به مجموعه عوامل رادیواکتیو و آهن اکسید سوپر پارامغناطیس اضافه می کنند که به این مجموعه tat-CLIO نیز می گویند(tat به آهن اکسید متصل شده است)


    1-3-8- هدف یابی غیر فعال

    این روش باشرط بهبود نیمه عمر خونیMNPها برقرار است و در بسیاری ازموارد مانندساختارهای غیر طبیعی ،آسیب های خاص عروقی،تومور،التهاب و عفونت قابل استفاده است.

    به طور عمده هدف یابی غیر فعال بر پایه پدیده اثر تقویت شده نفوذ و احتباس(EPR) می باشد. این پدیده از یک طرف موجب افزایش نشت ماکروملکول ها و نانو ذرات از عروق می شود که تسهیل خروج و تجمع آنها در بافت را ممکن می سازد و از طرف دیگر کارایی سیستم لنفاوی علی الخصوص در بافت های توموری متاستاتیک کاهش می یابد و منجر به افزایش تجمع نانو ذرات در بافت توموری می شود (شکل 10).فاکتور هایی شامل درجه نارسایی مویرگی،جریان خون و میزان زهکشی لنفاتیکی میزان این تجمع را متاثر می کند.این تجمع و هدف یابی غیر فعال برای نانو ذرات با محدوده اندازه 500-10 نانومتر اتفاق می افتد.










    شکل 10- هدف یابی غیر فعال نانو ذرات

    منشا دیگر هدف یابی غیر فعال از پاکسازی ذاتی سیستم رتیکولواندوتلیال(RES) ناشی می شود که شامل سلول های مغز استخوان،مونوسیت های خون و ماکروفاژهای بافتی می باشد. برداشت MNPها بواسطه سلول های فاگوسیته کننده ابزاری برای رساندن عوامل کنتزاست برای تصویر برداری و یا حامل های دارو رسانی به بافت هدف را فراهم می کند. به عنوان نمونه برداشت سریع MNP بوسیله سلول های Kupfferپارانشیم کبدی ، تمایز بافت های سالم و بیمار را با توجه به تفاوت تشدید رزونانس مغناطیسی بین دو بافت را مقدور می سازد.

    2-3-8-هدف یابی فعال

    برای دستیابی ذرات به بافت هدف ازترکیب لیگاندهای با تمایل قوی در سطح ذرات به ملکول های مشخص در سطح سلول بیمار استفاده می کنند (شکل 11 ).اتصال اختصاصی می تواند منجر به تسهیل اندوسیتوز بواسطه لیگاند شودکه راهی برای درون سازی سلولی (ورود ذرات به سلول) می باشد.بعد از تجمع ذرات تحت اثرEPR ،بر هم کنش های آنتی ژن- آنتی بادی و یا گیرنده- لیگاند در بافت های بدخیم مثل تومور ها فراهم می شود.لیگاند ها می توانند از جنس پروتئین،پپتید،آپتامر و یا سایر ملکول های کوچک باشند.آنتی بادی های مونوکلونال به عنوان عوامل هدفمند دارو رسانی و تشخیص ملکولی ساختار مورد نظر با اختصاصیت بالا استفاده می شوندکه نمونه آن Herceptin می باشد.

    پپتید RGD که (Arg-Gly-Asp) است دارای تمایل بالایی به اینتگرین αVβ3 می باشد و از این ساختار به عنوان لیگاند استفاده می کنند. این ترکیب برای رساندن MNPبه طیف وسیعی از بافت های نئوپلاستیک در بیماری هایی از جمله سرطان سینه،ملانوما بدخیم و کارسینوما سلول های فلسی استفاده می شوند یا مثلا پپتید F3 که به نوکلئولین اندوتلیوم توموری متصل می شود.

    در مقابل آنتی بادی مونوکلونال،استفاده از پپتید های کوتاه و ملکول های کوچک موجب افزایش تمایل اتصال از مسیر اتصال های چند ظرفیتی می شود..پدیده چند ظرفیتیبه تشدید بالایی از پدیده اتصال گفته می شودکه اتصال همزمان لیگاند های چندگانه به گیرنده های چند گانه سطح می باشد.. از طرف دیگر ملکول های کوچک اتصالات محکمتری ایجاد می کنند.به همین دلیل نانوذرات آهن سوپر پارامغناطیس( SPION ها) بوسیله لیگاند های متنوعی مثل ملکول های آلیکوچک،پپتید،پروتئین،آنت ی بادی وآپتامر طراحی می شوند.







    شکل 11-هدف یابی فعال نانو ذرات


    3-3-8-طراحی نانو ذرات برای هدف یابی فعال

    فاکتور هایی دیگری علاوه بر نوع لیگاندهای استفاده شده مطرح هستندکه شامل چگالی ملکول های هدف،اندازه و شکل نانوذره ها می باشد.

    1-1-3-8-چگالی ملکول های هدف

    مطالعات نشان داده است که چگالی و سازماندهی لیگاند های متصل شده به طور چشمگیری اتصال نانوذره به بافت هدف را به دلیل پدیده مولتی والانت متاثر می کند.در چندین سیستم نانو ذره ای برای دستیابی به تمایل بالاتر اتصال به هدف های سلولی، از این اصول استفاده می کنند. در آهن اکسید با اتصالات عرضی از چگالی های متفاوت پپتیدهای RGD استفاده شد و دیدند که غلظت بیشتر RGD امکان اتصال همزمان لیگاندها را فراهم می کند اما چنانچه چگالی لیگاند ها از یک حدی بیشتر باشد بوسیله دافعه استری از برهم کنش های مولتی والانت ممانعت می کند.

    2-3-3-8-اندازه ذره
    اتصال مولتی والانت همچنین بوسیله اندازه ذره متاثر می شود.در یک مطالعه دراین رابطه دیده شد که ذرات با محدوده اندازه ی 100-2 نانومتر که سطح آنها با آنتی بادی های Herceptinپوشیده شده اند دارای توانایی اتصال و داخل شدن به ساختار می باشند.نانوذرات کوچکتر از25 نانومتر فاقد توانایی اتصال از طریق لیگاند های چند گانه به سلول می باشند از طرف دیگر نانوذرات بزرگتر به راحتی توسط سلول ها اندوسیتوز نمی شوند و به طور کلی ذرات در محدوده 50-25 نانومتر برای اتصال مولتی والانت و اندوسیتوز مناسب می باشند.

    3-3-3-8-شکل نانوذره
    شکل نانو ذرات نیز بر توانایی هدف یابی آنها تاثیرگذار است. مطالعات نشان داده که نانوذرات مایل نسبت به نانوذرات کروی تمایل اتصال بیشتر و محکمتری دارندو ساختارهای کرمی شکل نانویی توانایی اتصال تشدید شده ای را نشان می دهند.

    بحث و نتیجه گیری

    هر جسم خارجی در بدو ورود به بدن با ممانعتهایی مواجه می شود مگر که از قبل به نحوی خود را با محیط بدن سازگار کرده باشد. نانوذرات مغناطیسی نیز با ممانعت هایی برای ورود به بدن مواجه می شوند که در این مقاله به آنها اشاره شده است. در زمینه سازگارسازی این ذرات می توان اصلاح سطح را برگزید به طوریکه با استفاده از پوشش های سطحی مختلف می توان خواص زیست - پزشکی مطلوب و پایداری را برای این ذرات ایجاد کرد و از اثرات پارتیکوکنتیک و سمیت نانوذرات مغناطیسی ناشی از برهم کنش های آنها با سلول یا پروتئین های بیولوژیکی ممانعت کرد. برایند این عمل افزایش زیست سازگاری نانوذرات مغناطیسی خواهد بود. پس از مناسب سازی نانوذرات برای ورود به بدن می توان از آنها برای حمل ترکیبات مختلف از جمله دارو استفاده نمود. همگی این موارد و نیز مراحل جزئی تر این اتفاق مثل بارگذاری دارو، ورود به بدن، نزدیک کردن به بافت و هدف یابی را می توان در این مقاله ملاحظه نمود.









    1 - حورا نکونام (نویسنده اول) - کارشناسی ارشد - نانو فناوری پزشکی - دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی تهران
    2 - اسماعیل میرزایی (نویسنده مسئول) - دکتری تخصصی - نانو فناوری پزشکی - دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی تهران دانشکده فناوری های نوین پزشکی
    .
    [Only Registered and Activated Users Can See Links. Click Here To Register...]











  16. 3
  17. #19
    آسمون
    ناظـم سایـت
    تاریخ عضویت
    2012/11/06
    محل سکونت
    زیر چتر آسمون...
    سن
    27
    نوشته ها
    1,608
    3,143
    2,397

    Arrow نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (3)

    .
    نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (3)



    اغلب دارورسانی توسط حاملهای MNP با هدایت نانوذرات مغناطیسی به ناحیه هدف توسط میدان مغناطیسی، انجام می پذیرد. این عمل از طریق چندین مکانیسم مختلف انجام میشود. در این بین اندازه نانو ذره و ویژگی های سطح آنها نقش زیادی در تعیین توانایی عبور از غشای سلولی بازی می کند. این مقاله مروری است بر مطالعات فارموکنتیک بر MNP ، سمیت MNP و موانع MNP در کاربری پزشکی.





    مقدمه


    به طور خلاصه برای هدفگیری مغناطیسی، دارو یا رادیوترکیب درمانی به ترکیب مغناطیس متصل و به بدن معرفی شده و توسط میدان مغناطیسی در ناحیه مدنظر تجمع می کند. سپس براساس کاربرد، ذرات دارو را رها کرده و یا موجب اثرات موضعی می شوند. رهایش دارو از طریق نفوذ ساده یا از طریق مکانیسم هایی که نیازمند فعالیت های آنزیمی هستند و یا با تغییرات در شرایط فیزویولوژیک مثل pH، اسمولالیته ویا دما رخ می دهد. چون گرادیان مغناطیس با فاصله از هدف کاهش می یابد، مهمترین محدودیت دارورسانی مغناطیسی به قدرت میدان خارجی برای اعمال گرادیان مغناطیسی لازم برای دست یافتن به ناحیه مد نظر، مربوط می شود. محدودیت دیگر به ابعاد نانوذرات مربوط می شود. همچنین در قیاس کردن مدلهای حیوانی به انسان محدودیتهایی وجود خواهد داشت. چالش دیگر MNPها در مورد مکانیسم پاکسازی آنها است که با توجه به ساختار به کار رفته در آنها متنوع خواهد بود. فارموکینتیک نانوذرات و برداشت آنها توسط سلول ها در شرایط درون تن به قدرت آنها در عبور از موانع بیولوژیکی و افزایش مدت زمان حضور آنها در گردش خون، بستگی دارد.


    یکی از مهمترین دلایلی که به نانوذرات مغناطیسی کاربری بیوپزشکی بخشیده است، زیست سازگاری آنها می باشد. همانگونه که این ذرات به عنوان ابزارهای دارو رسان مورد استفاده قرارمی گیرند، جزئیات سمیت آنها نیز می بایست مد نظر قرار گیرند. در بررسیهای متعدد درون تن و برون تن، این ذرات سمیت پایینی نشان می دهند. البته اگر میزان بارگیری این ذرات از حد مشخصی افزایش یابد، نانوذرات مغناطیسی سمیت خود را بروز می دهند. غلظت مورد نیاز برای اهداف دارورسانی اغلب پایینتر از سطوح ایجاد کننده مسمومیت است. اغلب سمیت نتیجه اتصال پروتئینهای سروم به MNPs است. نانوذرات پوشش دارنه تنها به دلیل حضور پوشش زیست سازگار بلکه به دلیل نواحی اتصال کمتر برای پروتئنها، یونها و سایر اجزاء، واجد سمیت کمتری هستند.




    4-8-هدف یابی مغناطیسی


    در نانو ذرات مغناطیسی از میدان مغناطیسی به منظور جهت دهی MNP هااستفاده می کنند (شکل 12) . این روش از طریق تمرکز میدان های با قدرت بالا،گرادیان بالاو یا اثرایجاد شده توسط مغناطیس زمین در محل هدف می باشدو امکان تجمع بالایی از MNPهای حساس در محل مورد نظر را فراهم می آورد. البته این اثر تنها در بافتهای نزدیک به سطح جوابگو می باشد زیرا متناسب با افزایش فاصله با میدان،قدرت میدان مغناطیسی کاهش می یابد






    شکل 12- هدف یابی مغناطیسی نانوذرات مغناطیسی حاوی دارو






    5-8-تحویل درون سلولی


    یک اصل مهم در استفاده از MNPها برای دارورسانی،وارد کردن آنها به داخل سلول و ترشح عوامل درمانی به سیتوپلاسم سلولی می باشد. گاهی عوامل شیمی درمانی به درون رسانی و ترشح درون سلولی آهسته نیاز دارند. چندین مکانیسم، ورود نانوذرات به داخل سلول را توصیف می کنند: 1- اندوسیتوز بواسطه ی گیرنده 2- درونی کردن به کمک ساختارCaveole انجام شود.


    اندازه نانو ذره و ویژگی های سطح آنها نقش زیادی در تعیین توانایی عبور نانوذره از غشای سلولی بازی می کند. مثلا نانوذرات کوچکتر از 50 نانومتر با پوشش لیپوفیلیکتوانایی بالایی در عبور از غشا پلاسمایی دارند. در حالت دیگر انتشار می تواند بواسطه اتصال پپتید tat بهMNP تسهیل شده باشد. به عنوان نمونه از MNP های نشاندار شده با tat در ردیابی سلولی و کاربرد های دارورسانی استفاده می شود.


    6-8- ترشح کنترل شده عامل درمانی


    عامل درمانی بواسطه فعالیت آنزیمی یا تغییر در شرایط فیزیولوژیکی از جمله PH،اسمولاریته، دماو گرادیان غلظت بین ذرات و خون از حامل ترشح شده و برداشت آن بوسیله بافت هدف انجام می شود.


    مشکل موجود در استفاده از MNP ها به عنوان حامل دارویی،ترشح عامل درمانی به اندامک های زیر سلولی مثل هسته و یا میتوکندری قبل از رسیدن به ارگانلی مثل لیزوزوم می باشد.البته بعضی عوامل درمانی که طبیعتا ساختار پایداری دارند، محیط نامساعد لیزوزوم را برای جداشدن عامل از حامل نیاز دارند اما ساختار موادی از جمله پروتئین ،پپتید و الیگونوکلئوتیدبه خطر می افتد.در این موارد به منظور ترشح اندوزومی بعد از داخل شدن به سلول از رابطی با قابلیت جداشدن بواسطه ی اعمال تغییرات pH ،اسموتیک و یا فعالیت آنزیمی استفاده می کنند و یا با استفاده از ترکیبات پلیمری کاتیونی موجب القا تورم اسمزی و یا اثر اسفنجی پروتون می شوند و تسهیل فرار از اندوزوم را موجب می شوند.




    9-مطالعات فارموکنتیک روی MNP


    1-9-توزیع زیستی و پاکسازی ( Clearance)


    جایگاه نهایی MNPدر بدن یکی از نگرانی های افزایش استفاده از این نانوذرات می باشد. بوسیله خواص فیزیکوشیمیایی MNP تا حدودی رفتار نانو ذرات مغناطیسی را می توان در بدن توجیه کرد، ولی ضابطه خاصی برای رفتار آنها تعریف نمی شود و مکانیسم پاکسازی با توجه به ساختار به کار رفته در MNPها متنوع است. مثلا متابولیسم پاکسازی و یا سمیت ایجاد شده از ساختار پوسته – هسته FePt با پوشش طلا با آهن اکسید پرشده لیپوزومی متفاوت است.


    فارموکینتیک نانوذرات و برداشت آنها توسط سلول ها در شرایط درون تن به قدرت آنها در عبور از موانع بیولوژیکی و افزایش مدت زمان حضور آنها در گردش خون که نیاز به توانایی گریز از سیستم RES دارد وموجب تجمع بیشتر ذرات در بافت هدف می شود بستگی دارد[4] و با توجه بهخواص فیزیکو شیمیایی دخیل در فارموکینتیک ذرات شامل مرفولوژی،اندازه هیدرودینامیک،بار سطحی و سایر خواص سطحی متفاوت است که این خصوصیات از نوع،ساختار و جهت دهی نانوذرات ایجاد می شوند.


    1-1-9- اندازه هیدرو دینامیک


    اندازه در MNPها از جمله خصوصیات فیزیکی است که در کارایی بهتر این ذرات در بدن مورد توجه هستند. بررسی توزیع نانوذرات باتوجه به اندازه هیدرودینامیک آنها مشخص می شود[1]. مطالعات نشان داده اند که ذرات با سایز کوچکتر و شکل کروی انتشار بیشتری دارند که موجب افزایش غلظت نانوذره در مرکز رگ خونی می شود و با کاهش برهمکنش ها با سلول های اندوتلیال باعث افزایش طول عمر نانوذره در خون می شود. اندازه نانو ذره توانایی خروج از عروق و انتشار در بافت هدف رانیز متاثر می کند.سلول های اندوتلیال اجازه عبور به ذرات کوچکتر از 150 نانومتر را می دهد که البته عبور از موانع محکم از جمله سد خونی مغز محدود تر و دشوارتر می شود. بالای 98% از عوامل درمانی و تصویر برداری امکان عبور از سد خونی مغز را ندارند و هم چنین بسیاری از نانوذرات نیز قادر به عبور از این سد نیستند. تحقیقات گسترده در توسعه روش های درمانی برای تومورهای مغزی،پارکینسون،آلزایمر و هانتیگتون انجام شده است. در بررسی تاثیر اندازه در نفوذ از سد خونی مغزی، دیده شد که نانوذرات طلا با قطر هیدرودینامیک 50-15 نانومتر توانایی عبور از سد را دارند در حالیکه ذرات با اندازه بزرگتر از200-100 نانومتر نمی توانند عبور کنند.


    در مطالعات دیگری دیده شد که MNP های کوچکتر از 20 نانومتر به صورت کلیوی دفع می شوند در حالیکه ذرات با اندازه متوسط در محدوده 150-30 نانومتر در مغز استخوان،قلب،کلیه و معده جمع می شوند و نانو ذرات با اندازه بزرگتر یعنی 300-150 نانومتر در کبد و طحال یافت می شوند. بنابراین حدود اندازه مکانیسم عمومی کلیرانس را مشخص می کند.


    اندازهMNP برای گریز از فیلتراسیون طحالی باید به اندازه کافی کوچک باشدو برای جلوگیری از پاکسازی کلیوی باید به اندازه کافی بزرگ باشد. نانوذرات بزرگتر از 200 نانومتربوسیله سلول های فاگوسیتی طحال جدا می شوند و ذرات کوچکتر از 5.5 نانومتر بواسطه ی پاکسازی کلیوی حذف می شوند.بعضی از ذرات موفق به گریز از سیستم فیلتراسیون می شوند اما در اپسونیزاسیون توسط سلول هایKupfferو ماکروفاژهای سایر بافت به دام می افتند.. به طور کلی نانوذرات کوچکتر به صورت کلیوی سریع دفع می شود و ذرات بزرگتر نیمه عمر پلاسمایی کمتری دارند و از طریق کبد،طحال و مغز استخوان برداشته می شوند








    2-1-9- شکل ذرات


    در مطالعات اثر شکل نانوذره بر توزیع زیستی با بررسی ذرات غیر کروی و میله ای شکل انجام دادند و دیدند که نانو ذرات با شکل آنیزوتروپ مقاومت بهتری نسبت به ذرات کروی در مقابل تخریب دارند و بدین نتیجه رسیدند که افزایش نسبت طول به پهنای نانو ذره بامدت زمان حضور ذره در گردش خون متناسب است که این قانون در مورد نانوذرات مغناطیسی نیز صدق می کند.


    3-1-9- خصوصیات سطحی


    بار سطحی و هیدرو فوبیسیتی نانوذره به سبب تاثیر بر میزان بر هم کنش های بین نانو ذرات و سیستم ایمنی،پروتئین های پلاسما،ماتریکس خارج سلولی و سلول غیر هدف توزیع زیستی نانوذرات را تغییر می دهد.


    نانوذرات هیدروفوب و باردار مدت حضور کوتاهتری در گردش خون دارند که به علت اپسونیزاسیون ذرات توسط پروتئین های پلاسما و در نهایت توسط سیستم RESمی باشد. نانو ذرات با بار مثبت به سلول های غیر هدف با بار منفی به صورت غیر اختصاصی متصل می شوند و نیز گروه های هید رو فوب روی سطح نانو ذره موجب القا تجمع نانو ذرات می شوند که موجب تسریع شناسایی و جابجایی توسط سیستم RES می شود.به منظور کاهش این بر همکنش ها سطح ذره را با پوششی مثل PEGهیدروفیلیک پنهان می دارندکه موجب کاهش میزان اپسونیزاسیون و افزایش مدت زمان حضور ذرات در گردش خون می شود.


    2-9-عاقبت ذرات


    مطالعات انجام شده روی نانوذرات استفاده شده نشان داد که این ذرات توسط سیستم رتیکلوانوتلیال (RES) برداشته شده، به لیزوزوم منتقل و در آنجا تحت تاثیر pH اکسید می شوند و دوباره توسط بدن بازیافت می شوند. نتیجه این می شود که در طول 40-20 روز، بالای 60%آهن در سلول های قرمز خون دیده می شود که منجر به اختلال در هموستازی آهن بدن شده و به سلول های کبد،قلب و سایر ارگان های فعال متابولیکی آسیب می زند.


    10 - مطالعه سمیت نانو ذرات مغناطیسی


    برای اطمینان از بی خطر بودن یک سیستم MNP توسعه یافته برای استفاده، سمیت اجزا نانوذره به طور کلی باید تخمین زده شود. برای تخمین سمیت نانوذرات در نظر گرفتن دو چیز ضروری است. اول چگونگی برهمکنش نانوذرت موجود در بدن در طول مدت فعالیت و دوم بررسی چگونگی تاثیر ذرات مستقل در حین تخریب و یا پردازش های کبدی که به آن اعمال می شود.سمیت شناسی نانوساختارها برای بخشی از مطالعات ظاهر شده اند اما مطالعات بیشتری برای اطلاع از جزئیات پاسخ بدن به اجزای نانویی نیاز می باشد.


    شکل 13 میزان مقاله های منتشر شده در مباحث سمیت نانوساختارها را نشان می دهد.






    شکل 13- میزان مقاله های منتشر شده در مباحث سمیت نانوساختارها
    (Source: ISI Web of Knowledge The Thomson Corporation)




    نانو ذرات مغناطیسی در مقایسه با سایر نانوذرات بر پایه فلزات سنگین سمیت کمتری دارند و حتی در بعضی موارد غیر سمی در نظر گرفته می شوند [5].
    در یک نمونه مطالعاتی دیده شد نانو ذرات که دارای جزئی از آهن فیزیولوژیک بدن می باشد، آهن اکسید موجود در آنها بوسیله پروتئین های فریتین،ترانسفرین و هموسیدرین متابولیزه و ذخیره می شود.


    1-10- سمیت نانو ذرات مغناطیسی از طریق مسیرهای استنشاقی


    تغییر در اندازه،ترکیب و پوشش سطحی ممکن است پاسخ فیزیولوزیک بدن،تحریک آسم،التهاب و حتی سرطان را موجب شود.ذرات کوچکتر از 100 نانومتر از طریق بازدم خارج نمی شوند و تقریبا همه آنها در آلوئولها باقی مانده و ناراحتی های مزمن را ایجاد می کنند.


    درمصرف استنشاقی، MNP های کوچکتر از 50 نانومتر از سد خونی مغز و بیضه عبور می کنند و البته هیچ گونه سمیت القا شده از نانوذره دیده نشده است و باید بررسی بیشتری انجام شود.


    11- موانع در کاربردهای پزشکی


    • مهمترین محدودیت سیستم های دارو رسانی مغناطیسی نیاز به کاهش میدان خارجی به میزان مشخصی می باشد، زیرا مقدار بالایی میدان برای موجود زنده مشکل ساز است و از طرفی در میدان با قدرت پایین قادر به تولید گرادیان مغناطیسی به حد کافی نیست.تولید گرادیان با قدرت بالا به منظور اعمال کنترل بر جابجایی و انتقال هدفمند دارو بوده وبا کاهش گرادیان مغناطیسی به کمک فاصله منجر به شروع دفع می شود. این مشکل با موقعیت یابی یک مگنت داخلی در نزدیکی بافت از طریق جراحی غیر هجومی قابل حل شدن است
    • مشکل دیگر که در دارو رسانی مغناطیسی ممکن است رخ دهد بعد از برداشت میدان مغناطیسی خارجی،به سبب انرژی بالای سطحی تجمعی از MNP ها ایجاد می شود.


    • نانوذرات کوچکتر نیروی مغناطیسی ضعیفی دارند. از این جهت نانوذرات با قطر خیلی کوچک(ultrasmall) که ویژگی سوپر پارا مغناطیسی را دارند در مکانیابی و جابجایی در حضور نیروی کشش نسبتا قوی از جریان خون مشکل پیدا می کنند .
    • ذرات مغناطیسی تحت تاثیر میدان مغناطیسی بسته به اندازه و شکل نانوذرات تجمع می کنند، یا به صورت زنجیره ردیف می شوند که منجر به آمبولیزاسیون رگهای خونی به خصوص مویرگ های با قطر 10-7میکرومتر می شود که جریان خون را بلوکه می کند و در نهایت موجب کاهش اکسیژن رسانی به بافت هدف و هایپوکسی و نکروزه شدن بافت می شود. در این موارد از اسفنج های آهن با قطر 30-10 میکرومتر و یا از نانوذرات در محلول لیپوفیلیک مثل فروسیلیکون استفاده می کنند.


    • ذرات در کبد تغلیظ شده و ایجاد سمیت می کنند. البته این ویژگی می تواند یک حسن باشد زیرا وقتی این تغلیظ در یک تومور کبدی اتفاق بیافتد جریان خون به جرم توموری را بلوکه می کند و منجر به نابودی سلول سرطانی می شود.
    • مشکل دیگر تجمع نانوذرات در بافت هایی بینابین مگنت و میدان می باشد در مناطقی که میدان گرادیان قویتری دارد.
    به هر حال موفقیت های نسبی با استفاده از نانوذرات و میکرو ذرات مغناطیسی بر پایه انتقال هدفمند در حیوانات و آزمایش های کلینیکی دیده شده است و تحقیقات بیشتری در حال انجام است.


    نتیجه گیری


    دارو رسانی به کمک نانو حامل ها به سبب تغییر فارموکنتیک دار،افزایش مدت زمان حضور دارو در جریان خون،کاهش سمیت،افزایش نیمه عمر دارو، کاهش توزیع سیستماتیک دارو ، کاهش میزان مصرف دارو و هدف یابی دقیقتربه عنوان یکی از راهکارهای خوش آتیه در درمان سرطان و بیماری های صعب العلاج مطرح هستند که با تکیه بر دلایل ذکر شده در مقاله کارایی نانو ذرات مغناطیسی در این زمینه چشمگیرتر خواهد بود. این ذرات به سبب خواص ناشی از مغناطیس ذاتی شان، گوی سبقت را از سایر نانو حامل ها ربوده اند. به طور کلی ساختار این ذرات منجر به تسهیل کاربری های این ذرات در علوم و فنون مختلف شده است علی الخصوص در پزشکی که به سبب سمیت کم این ذرات در شاخه های گوناگون علاوه بر دارو رسانی از جمله در تصویربرداری بر پایه تشدید رزونانس مغناطیسی وگرما درمانی(هایپر ترمیا)کاربرد دارد. از بهترین مزایا این ذرات، قابلیت کنترل حرکت آنها از طریق اعمال میدان مغناطیسی خارجی به ذرات است که هدف اصلی دارو رسانی یعنی انتقال هدفمند دارو به بافت مورد نظر را تسهیل کرده و سرعت بخشیده است. به هر حال موفقیت های نسبی با استفاده از نانوذرات و میکرو ذرات مغناطیسی بر پایه انتقال هدفمند در حیوانات و آزمایش های کلینیکی دیده شده است و تحقیقات بیشتری در حال انجام است.


    1 - حورا نکونام (نویسنده اول) - کارشناسی ارشد - نانو فناوری پزشکی - دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی تهران
    2 - اسماعیل میرزایی (نویسنده مسئول) - دکتری تخصصی - نانو فناوری پزشکی - دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی تهران دانشکده فناوری های نوین پزشکی
    .
    [Only Registered and Activated Users Can See Links. Click Here To Register...]











  18. 4
  19. #20
    آسمون
    ناظـم سایـت
    تاریخ عضویت
    2012/11/06
    محل سکونت
    زیر چتر آسمون...
    سن
    27
    نوشته ها
    1,608
    3,143
    2,397

    نانوذرات لیپیدی جامد:تهیه، شناسایی و کاربرد

    .
    نانوذرات لیپیدی جامد:تهیه، شناسایی و کاربرد


    نانوذرات لیپیدی جامد ساختارهایی با اندازه ی کمتر از یک میکرومتر هستند که می توان آن ها را به عنوان امولسیونی که به جای لیپید مایع، دارای لیپید جامد است در نظر گرفت. روش های مختلفی برای تهیه ی این نانوذرات وجود دارد که مهمترین آن ها استفاده از هموژنایزر با فشار بالا (high pressure homogenizer)و نیز استفاده از انرژی فراصوت(ultrasonication) است. در تهیه ی این ذرات از ترکیبات زیست تخریب پذیر مانند لیپیدهای زیستی استفاده می شود که همین امر موجب زیست سازگاری نانوذرات لیپیدی جامد می گردد. روش های تهیه ی این ساختارها آسان است و با کمک امولسیون سازی معمول نیز قابل اجرا است. با گذشت زمان احتمال افزایش اندازه ی این ذرات وجود دارد. همین موضوع به عنوان عمده عیب نانوذرات لیپیدی جامد مطرح می شود.این ساختارها را می توان در فرمولاسیون های دارویی نظیر فرم های پوستی بکار برد.






    - مقدمه

    نانوذرات لیپیدی جامد(solid lipid nanoparticles) یا به طور مخفف (SLNs) برای اولین بار در سال 1991 به عنوان جایگزینی برای حامل های کلوئیدی معمولی مثل امولسیون ها و نانوذرات بسپاری (polymeric) معرفی شد [1].SLNها حامل های کلوئیدی با اندازه ی بین 50 تا 1000 نانومتر هستند که از لیپیدهای زیستی که در فاز مایی پراکنده شده اند تشکیل می شوند[2و1]. برای غلبه بر مشکلات مربوط به حضور چربی در فاز مایی به جای روغن های مایع از ذرات جامد لیپیدی استفاده می شود (شکل 1). ماده ی فعال مورد نظر مانند دارو را در حین ساخت همراه با فاز لیپیدی ذوب یا مخلوط نموده و به فاز مایی می افزایند. به این ترتیب دارو وارد ساختار نانوذرات می شود.




    شکل1- ساختار نانوذرات لیپیدی جامد[1]


    1-2- مزایای نانوذرات لیپیدی جامد

    • رهاسازی دارو به صورت هدفمند
    • زیست سازگاری مناسب
    • افزایش پایداری فرمولاسیون های دارویی
    • افزایش محتوای دارویی
    • آسان بودن استریل کردن فرمولاسیون های تهیه شده
    • محافظت شیمیایی از ماده ی موجود در نانوذره ی لیپیدی جامد
    • تهیه از طریق روش های معمولی تهیه ی امولسیون
    • پایداری طولانی مدت [4-1]

    2- روش های ساخت نانوذرات لیپیدی جامد:

    نانوذرات لیپیدی جامد از لیپید، امولسیون کننده و آب/حلال به روش های زیر تهیه می شوند:

    1. هموژنایز کردن در فشار بالا(High pressure homogenization)
    الف) هموژنایز کردن داغ(Hot homogenization)
    ب) هموژنایز کردن سرد(Cold homogenization)

    2. استفاده از انرژی فراصوت یا هموژنایزر با سرعت بالا(Ultrasonication/high speedhomogenization)
    الف)اعمال فراصوت باپروب (Probe ultrasonication)
    ب)اعمال فراصوت در حمام (Bath ultrasonication)

    3. روش تبخیر/امولسیون حلال (Solvent evaporation/emulsificationmethod)
    4. روش تهیه با استفاده از مایع فوق بحرانی (Supercritical fluid method)
    5. روش تهیه بر اساس میکروامولسیون (Microemulsion based method)
    6. روش خشک کردن افشانه¬ای (Spray drying method)
    7. روش امولسیون دوگانه (Double emulsion method)
    8. پخش کردن فراصوت فیلم (Film-ultrasound dispersion) می باشد[1،3،5]


    2-1-هموژنایز کردن در فشار بالا
    در این روش دستگاه هموژنایزر،امولسیون مورد نظر را با فشار بالا (2000-100 اتمسفر) تحت یک حفره ی باریک (حدود چند میکرومتر) قرار می دهد. مایع با سرعت بسیار بالا (1000 کیلومتر بر ساعت) و در فاصله-ای کم شتاب می گیرد. همین عوامل باعث می شود که ذراتی کمتر از میکرومتر ایجاد گردد [2و1].

    الف) هموژنایز کردن داغ: این فرایند در دمایی بالاتر از نقطه ذوب لیپید مورد نظر انجام می شود. در کل دماهای بالاتر موجب کاهش اندازه ی ذرات به علت کاهش گرانروی می گردد هرچند ممکن است دمای بالا موجب تخریب لیپید شود (شکل 2) [1]. این روش بیشتر برای ترکیبات بسیار چربی دوست و مقاوم به حرارت مورد استفاده قرار می گیرد[6].

    ب) هموژنایز کردن سرد: این فرایند برای غلبه بر مشکلات استفاده از دمای بالا است. در این روش، لیپید حاوی ماده ی مورد نظر، سرد شده و در فاز مایی پراکنده می شود تا به حالت سوسپانسیون درآید. سپس این سوسپانسیون در دمای پایین تر از دمای اتاق هموژنایز می شود (شکل 3) [1]. کاربرد این روش اغلب برای ترکیبات حساس به حرارت خواه آب دوست و خواه چربی دوست است [6].

    مزایای روش هموژنایز کردن در فشار بالا:

    • هزینه ی کمتر
    • قابلیت اجرا در مقیاس آزمایشگاهی
    معایب:
    • امکان تخریب مولکول زیستی
    • تنوع اندازه ی ذرات ایجاد شده
    • مصرف انرژی [1]












    شکل 2- روش هموژنایز کردن داغ [1]




    شکل 3- روش هموژنایز کردن سرد [1]


    2-2- استفاده از انرژی فراصوت یاهموژنایزر با سرعت بالا
    برای ایجاد ذراتی با اندازه ی کوچکتر می توان از ترکیب هموژنایزر و انرژی فراصوت استفاده کردبه این ترتیب که در هنگام اختلاط فاز لیپیدی با فاز مایی از هر دو انرژی هموژنایزر و فراصوت استفاده می¬شود [3و1].

    مزایا:
    • کاهش انرژی هر سیستم
    • امکان استفاده در مقیاس آزمایشگاهی
    معایب:
    • احتمال آلودگی فلزی
    • احتمال افزایش اندازه¬ی ذرات بر اثر گذشت زمان [1]

    2-3- روش تبخیر/امولسیون حلال

    لیپید در یک حلال غیرقابل امتزاج با آب (مانند سیکلوهگزان) حل شده و این محلول در فاز مایی با کمک هموژنایزر امولسیفیه می شود(emulsified). با تبخیر حلال، نانوذرات با رسوب چربی در فاز مایی ایجاد می شوند [1].

    مزایا:
    • مقرون به صرفه بودن از نظر اقتصادی
    • فرایند به شکل متوالی قابل انجام است
    معایب:
    • نیازمندی به انرژی
    • تنوع اندازه¬ی ذرات ایجاد شده
    • احتمال تخریب مولکول زیستی

    2-4- روش تهیه با استفاده از مایع فوق بحرانی
    این روش شیوه ای جدید برای تهیه ی نانوذرات لیپیدی جامد است. با توزیع سریع محلول های فوق بحرانی دی اکسید کربن به عنوان حلال در داخل فاز لیپیدی، نانوذرات ایجاد می شوند.
    مزایا:
    • عدم استفاده از حلال آلی
    • ذرات نهایی به صورت جامد به دست می¬آیند نه به صورت سوسپانسیون
    • شرایط متوسط دما و فشار

    2-5- روش تهیه بر اساس میکروامولسیون
    این روش برپایه ی رقیق سازی میکروامولسیون ها استوار است.اساس کار این است که فاز لیپیدی با دمای حدود65 تا 70 درجه سانتیگراد را به داخل فاز مایی با همان دما که در حال چرخیدن با کمک همزن مغناطیسی است اضافه می نمایند تا امولسیون اولیه تشکیل شود. سپس این امولسیون داغ را مجددا به محیط مایی اما این بار با دمای حدود صفر تا دو درجه سانتیگراد می افزایند (رقیق سازی) (شکل4) [3و1]. این روش اغلب برای ترکیبات چربی دوست به کار می رود [6].




    شکل4- روش تهیه بر اساس میکروامولسیون [1]


    مزایا:
    • کاهش انرژی مکانیکی مصرفی
    • پایداری
    معایب:
    • دشواری فرموله کردن
    • کاهش غلظت لیپید به علت رقیق سازی

    2-6- روش خشک کردن افشانه ای
    این روش برای لیپیدهایی با نقطه ذوب بالاتر از 70 درجه سانتیگراد انجام می شود. در حقیقت این روش یک روش خشک نمودن نمونه¬های آماده شده به جای روش خشک کردن از طریق انجماد (lyophilization) است.
    2-7- روش امولسیون دوگانه
    این روش در حقیقت تهیه ی امولسیون دوگانه آب در روغن در آب (W/O/W) است و اغلب برای تهیه¬ی آن از یک پایدارکننده استفاده می شود.
    2-8- پخش کردن فراصوت فیلم
    لیپید در حلال آلی حل می شود و با تبخیر حلال یک لایه فیلم تشکیل می گردد. سپس فاز مایی به آن افزوده می شود و در همین زمان با کمک انرژی فراصوت نانوذرات تشکیل می شوند.
    در بین روش های مختلف ذکر شده، روش های استفاده از هموژنایزر با فشار بالا و روش استفاده از فراصوت یا هموژنایزربا سرعت بالا از بقیه ی روش ها رایج تر است.
    3- ساختار و شکل نانوذرات لیپیدی جامد
    بر اساس روش های مختلف ساخت، محل های قرارگیری ماده ی فعال مورد نظر (مانند دارو) به صورت های زیر خواهد بود:










    شکل 5-انواع حالت های قرارگیری دارو در نانوذرات لیپیدی جامد، (الف) ماتریکس همگن (homogeneous matrix) که اغلب توسط روش هموژنایز سرد ایجاد می شود. (ب) پوسته ی غنی از دارو (drug-enriched shell) که توسط روش هموژنایز داغ ایجاد می گردد. (ج) هسته ی غنی از دارو (drug-enriched core) نیز هنگامی ایجاد می شود که غلظت ماده ی مورد نظر (دارو) بالا و به نقطه ی اشباع نزدیک باشد. در این حالت در هنگام تبخیر حلال میزان محلولیت ماده کم شده
    و در مرکز ذره تجمع می یابد [2و1].

    4- عوامل موثر بر نانوذرات لیپیدی جامد

    عواملی مانند نوع لیپید و نوع امولسیون کننده بر کیفیت نانوذرات لیپیدی جامد ایجاد شده تاثیر دارند [1].

    • اثر لیپید:
    اگر در ساخت نانوذرات از لیپیدهایی با نقطه ذوب بالاتر استفاده شود، اندازه ی ذرات بزرگ تر خواهد شد. این نکته در مطالعات با کمک روش هموژنایز کردن داغ اثبات شده است. البته در این میان به این نکته نیز باید توجه شود که نوع لیپید بر تشکیل امولسیون، شکل بلوری لیپید و حتی سرعت بلوری شدن و در نتیجه اندازه موثر خواهد بود.

    • اثر امولسیون کننده:
    غلظت امولسیون کننده به طور قابل ملاحظه ای بر اندازه ی نانوذرات لیپیدی جامد موثر است. در کل، اندازه-های کوچکتر ذرات وقتی دیده می شود که نسبت امولسیون کننده به لیپید بالاتر باشد. با کاهش غلظت امولسیون کننده در طول زمان نگهداری ذرات، اندازه ی ذرات افزایش می یابد.امولسیون کننده ها باعث کاهش کشش سطحی بین سطح ذرات می شوند.


    5- معایب و مشکلات نانوذرات لیپیدی جامد

    نانوذرات لیپیدی جامد با وجود تمام محاسن ذکر شده در بالا دارای معایب و مشکلاتی در پایداری و ساخت هستند که از میان آن ها می توان به موارد زیر اشاره نمود:

    • روش ساخت
    با استفاده از روش هموژنایز کردن داغ و استفاده از فراصوت که روش های رایج در تهیه ی نانوذرات لیپیدی جامد هستند، احتمال ایجاد رادیکال های آزاد و تخریب لیپید افزایش می یابد. در این بین وزن و ساختارمولکولی لیپید مورد استفاده و ماده ی فعال مورد نظر اهمیت دارد. ترکیباتی با وزن مولکولی بالا و زنجیره ی طولانی نسبت به مولکول هایی با وزن مولکولی کم و شکل کروی حساس تر هستند.

    • تغییرات ساختار بلوری لیپید
    در طول نگهداری نانوذرات احتمال تغییر شبکه ی بلوری برای رسیدن به حالت پایدارتر وجود دارد. لیپیدها ساختارهای بلوری مختلفی دارند و هر کدام از این ساختارهاتوانایی بارگیری مقادیر متفاوتی از ماده ی فعال مورد نظر را دارا می باشند. در نتیجه با تغییر ساختار بلور احتمال رسوب دادن و جدا شدن ماده¬ی فعال وجود دارد.

    • پدیده ی تشکیل ژل
    تشکیل ژل بر اثر تبدیل نانوذرات با گرانروی کم به ساختار ژل مانند با گرانروی بالا رخ می دهد. این پدیده اغلب بسیار سریع اتفاق می افتد و بازگشت پذیر نیست. در بیشتر موارد بر اثر تماس نانوذرات با سطوح مختلف مثل دیواره ی ظرف نگهداری ذرات این پدیده رخ می دهد. احتمال تشکیل ژل با افزایش دما، افزایش غلظت لیپید و تابش نور افزایش می یابد. دمایC°4بهترین دمای نگهداری نانوذرات لیپیدی جامد است. تا دمای C°20نیز در طولانی مدت تجمع ذرات یا از بین رفتن ماده ی فعال دیده نمی شود اما در دمای C°50 رشد سریع اندازه ی ذرات مشاهده می گردد [3و1].

    6- روش های شناسایی و اندازه گیری نانوذرات لیپیدی جامد
    فاکتورهایی مانند اندازه ی ذرات، ساختار بلوری و بررسی حضور سایر ساختارهای کلوئیدی بایستی برای ذرات تهیه شده بررسی گردد.
    اندازه ی ذرات را می توان توسط دستگاه هایی نظیر تفرق لیزر (laser diffraction) یا طیف نمایی فوتون (photon correlation spectroscopy) اندازه گیری نمود تا از رشد اندازه ی ذرات در طول زمان (معمولا بیشتر از 12 ماه) آگاهی یافت.

    تفرق اشعه ی ایکس (X–ray diffraction) و گرماسنجی پویشی تفاضلی(differential scanning calorimetry, DSC) دو روش رایج برای بررسی ساختار بلوری لیپیدها هستند و به وسیله ی آن ها تغییرات ساختار بلوری که به عنوان یکی از مشکلات ساخت نانوذرات لیپیدی جامدمطرح گردید، بررسی می شود.
    حضور یا عدم حضور دیگر ساختارهای کلوئیدی نظیر میسل ها(micelles) و لیپوزوم ها(liposomes) نیز توسط رزونانس مغناطیس هسته ای (NMR) و رزونانس اسپین الکترون (ESR) قابل بررسی است. این دو روش آسیبی به نمونه ها وارد نمی سازند در نتیجه می توان از یک نمونه در نمونه گیری های بعدی نیز استفاده کرد [2و1].

    7- دارورسانی نانوذرات لیپیدی جامد
    دارورسانی توسط نانوذرات لیپیدی جامد به عوامل مختلفی مانند راه تجویز نمونه ها، نوع لیپید و ماده ی فعال مورد استفاده و نیز نوع تعامل بدن با ذرات بستگی دارد. مهمترین آنزیمی که در بدن بر این ساختارها اثر می گذارد لیپاز(lipase) است. سرعت تخریب لیپیدهای مختلف با این آنزیم متفاوت است. بهطور مثال هرچه طول زنجیره ی لیپیدی طولانی تر باشد، اثر آنزیم در تخریب آن آهسته تر خواهد بود. در حضور برخی از امولسیون کننده ها نیز سرعت تخریب کم می شود و امولسیون کننده به عنوان محافظ لیپید عمل می نماید.

    موارد زیر از جمله راه های تجویز هستند که می توان برای این ساختارها انتظار داشت:

    • تجویز موضعی: با توجه به ساختار کلوئیدی این ذرات و نیز استفاده از ترکیبات زیستی و غیر محرک پوست، از این ساختارها می توان برای تهیه ی فرآورده های موضعی بهره برد.

    • تجویز وریدی: همان طور که پیشتر اشاره شد قرارگیری ماده ی فعال در داخل ساختار نانوذرات لیپیدی جامد موجب حفظ آن ها از آسیب محیطی می شود. از همین ویژگی می توان برای انتقال داروهایی نظیر پروتئین ها و پپتیدها که در بدن تحت تاثیر آنزیم ها به سرعت تخریب می شوند، استفاده نمود.

    • تجویز خوراکی: تاکنون چندین مطالعه بر روی دارورسانی خوراکی این نانوذرات انجام شده است که نتایج آن ها نشانگر بهبود مدت زمان اثر دارو در بدن بوده است[5و1].
    نانوذرات لیپیدی جامد از جمله مباحثی است که با وجود مزایا و معایب مشخص، نیازمند مطالعات بیشتر است.


    بحث و نتیجه گیری

    نانوذرات لیپیدی جامد ساختارهایی کلوئیدی هستند که می توان آن ها را با کمک امولسیون سازی تهیه نمود و با استفاده از نیروهای مکانیکی مانند انرژی فراصوت و هموژنایزر به اندازه ی زیر میکرومتر رساند. این ساختارها توانایی حمل داروها و مواد فعال را در قسمت لیپیدی خود دارند که همین امر موجب محافظت ماده ی مورد نظر از آسیب های محیطی می شود. در نتیجه این طیف از نانوذرات می توانند در حمل داروها و طولانی نمودن اثربخشی آن ها مورد استفاده قرار گیرند.









    • - الهه ناز پرهیزگار (نویسنده اول) - دکتری تخصصی - داروسازی - دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی استان فارس (شیراز) دانشکده داروسازی
    • اسماعیل میرزایی (نویسنده مسئول) - دکتری تخصصی - نانو فناوری پزشکی - دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی تهران دانشکده فناوری های نوین پزشکی



    .
    [Only Registered and Activated Users Can See Links. Click Here To Register...]











  20. 1
صفحه 2 از 4 نخست 1234 آخرین
نمایش نتایج: از 11 به 20 از 32

اطلاعات موضوع

کاربرانی که در حال مشاهده این موضوع هستند

در حال حاضر 1 کاربر در حال مشاهده این موضوع است. (0 کاربران و 1 مهمان ها)

کلمات کلیدی این موضوع

مجوز های ارسال و ویرایش

  • شما نمیتوانید موضوع جدیدی ارسال کنید
  • شما امکان ارسال پاسخ را ندارید
  • شما نمیتوانید فایل پیوست کنید.
  • شما نمیتوانید پست های خود را ویرایش کنید
  •